Nature | 首张人类免疫系统物理连接图

原创 存在一棵树 图灵基因 2022-08-18 09:40 发表于江苏

收录于合集#前沿生物大数据分析

撰文：存在一棵树

IF= 69.504

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

开发了可扩展的阵列多价细胞外相互作用筛选 (SAVEXIS)方法，并建立一个交互式多组织单细胞图谱，可以推断全身免疫相互作用，揭示多细胞网络中新的相互作用和枢纽的潜在功能。

2022年8月3日，Sanger研究所的Gavin J Wright教授与苏黎世联邦理工学院的Roser Vento-Tormo教授联合在《Nature》上发表了一篇名为“A physical wiring diagram for the human immune system”的文章。该团队使用高通量表面受体筛选方法，系统地绘制了跨重组文库的直接蛋白质相互作用，该文库包含大多数在人类白细胞上可检测到的表面蛋白质。

人体免疫系统由分布在全身循环的细胞网络组成，这些细胞必须动态地形成物理关联，并利用其细胞表面蛋白质组之间的相互作用进行通信。尽管它们具有极大地治疗潜力，但目前人类对这些表面相互作用仍缺乏了解。

为了能够在接近全细胞表面蛋白质组尺度上，系统地了解免疫细胞之间的表面蛋白相互作用。如图1所示，这里本文团队开发了高通量微量蛋白质相互作用筛选研究技术，可扩展的阵列多价细胞外相互作用筛选 (SAVEXIS) 方法，来测试重组表面蛋白中所有可能配对的二元相互作用，从而构建表面蛋白相互作用组。其作用原理是通过开发链霉抗生物素蛋白的多聚化，用于筛选的固定化“诱饵”和报告基因连接的“猎物”都可以从一个构建体中产生，这种方法仅需要微量的蛋白质分子，而且可以检测出较弱的相互作用。

随后，如图2所示，该团队在细胞水平测试了其表面特定 cDNA 编码的受体蛋白与互补受体的结合，并将等离子体共振（SPR）测量的结合亲和力与文献中的测量值结合，组装出系统的物理相互作用定量网络；联合定量受体相互作用网络与白细胞中的蛋白质组学表达，即可深入了解整个免疫系统的结合动力学模式。他们发现较高亲和力的相互作用在发炎状态下占主导地位，而在静止状态下其会被更短暂的相互作用所取代。在此基础上，该团队建立了一个粗略但有原则的数学模型，整合了定量蛋白质组学表达、结合动力学和公布的细胞参数，总结了单个蛋白质相互作用对既定细胞相互作用的贡献。

免疫系统横跨广泛的器官库，其中任何一个都可能是理解生物学相互作用的关键。如图3所示，该团队尝试通过创建一个交互式图谱来描述免疫蛋白网络的相互作用，该图谱显示了在人类组织的单细胞表达数据集中检测到这些受体和配体对的位置，通过这个系统的多器官图谱，可以确定免疫受体相互作用是通过共享结构进行还是在不同组织之间进行。他们发现髓系细胞在多个细胞相互作用网络中充当枢纽，始终具有较高的网络中心性评分，表明常驻骨髓细胞可能会调整其受体库，以充当其组织生态位中局部相互作用的中心整合者。

最后，该团队验证了所表征的蛋白和受体相互作用是否在调节免疫系统方面具有潜在的临床用途。如图4所示，该团队利用高分辨显微镜监测白细胞池中细胞-细胞相互作用和每种蛋白质引发的活化细胞比例的变化，通过多重白细胞检测鉴定受体蛋白的功能通路。如检测出PVR 可作为之前孤儿受体 KIR2DL5A 的配体，以及CD146可作为 CNTN1的粘附配体。

综上所述，本文绘制出了首张描述人类免疫系统连接网络的综合性图谱，展现了全身免疫细胞沟通交流的全貌，有助于发现新的蛋白质相互作用与通路，进而开发新药物；还能检测某种药物是否会对其他通路产生影响进而导致副作用。

教授介绍

Gavin J Wright，惠康桑格研究所高级组长。Gavin于1996年毕业于牛津大学，获得生物化学学位，之后在威廉·邓恩爵士病理学学院的医学研究委员会（MRC）细胞免疫学部门与Neil Barclay教授一起攻读博士学位。目前他在惠康桑格研究所的研究重点是采取大规模的系统方法来鉴定启动细胞间信号传导的新型受体-配体对；其研究目标是获得对体内细胞与病原体相互作用的物理了解，并最终将这些知识用于合理设计治疗和预防遗传和传染病的干预策略。

参考文献

1、Shilts, Jarrod et al. “A physical wiring diagram for the human immune system.” Nature vol. 608,7922 (2022): 397-404.