Cancer Disc | PTP1B限制T细胞和CAR T细胞抗肿瘤免疫

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-02 07:03

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Monash生物医学发现研究所（BDI）、Peter MacCallum癌症中心和冷泉港实验室的研究人员进行的一项新的小鼠研究表明，抑制T细胞中的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）有助于抑制肿瘤生长。

该研究结果发表在《Cancer Discovery》杂志上的一篇题为“PTP1B is an intracellular checkpoint that limits T cell and CAR T cell anti-tumor immunity”的论文中。

研究人员写道：“旨在减轻对T细胞的抑制性限制的免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗。迄今为止，这些研究的重点都是阻断细胞表面检查点，如PD-1。在此，我们确定PTP1B是肿瘤T细胞中上调的细胞内检查点。我们表明，增加的PTP1B会限制T细胞扩增和细胞毒性，从而促进肿瘤生长。”

他们的研究结果还表明，抑制PTP1B可以增强对广泛使用的癌症疗法的反应，这种疗法可以阻断T细胞表面的PD-1检查点。

资深作者、莫纳什大学生物化学和分子生物学教授Tony Tiganis博士指出，尽管PD-1的阻断可以有效对抗许多肿瘤，但并非所有患者都有反应，并且可能会产生耐药性。

“虽然还需要更多的临床前研究，但我们的研究结果表明，当我们将PTP1B抑制与现有的小鼠免疫疗法相结合时，取得了更好的效果。”Tiganis说。

作者表明，PTP1B的抑制也显著提高了使用CAR T细胞进行细胞疗法的有效性。

“为了推进这项工作，下一步的关键将是进一步确定PTP1B缺失对人类CAR T细胞和常规T细胞的影响。临床上仍然迫切需要确定和验证细胞靶点，以恢复和维持癌症中的T细胞反应。”Peter MacCallum癌症中心高级研究员、该研究的第一作者Florian Wiede博士说。

“总而言之，我们的研究将PTP1B确定为T细胞功能的一个整体负调节因子，以及限制肿瘤浸润的CD8+T细胞抗肿瘤免疫的细胞内T细胞检查点。”研究人员指出，“我们证明，在癌症中抑制PTP1B可以增强内源性T细胞介导的抗肿瘤免疫，类似于靶向细胞表面检查点PD-1所看到的，这一点已经彻底改变了癌症治疗。此外，PTP1B的抑制或基因缺失可以克服迄今为止限制CAR T细胞对抗实体瘤有效性的主要障碍。”

Tiganis和Wiede将继续与冷泉港实验室和DepYmed（一家开发PTP1B抑制剂的美国公司）合作，在他们的临床前模型中测试口服生物可利用的PTP1B抑制剂候选药物作为新型检查点抑制剂。