背景
实体瘤的治疗已进入靶向和免疫治疗时代，泛癌种抑制剂在国内外不断获批，用于提示泛癌种靶向、免疫疗法有效性的分子标志物的检测就显得格外重要。随着肿瘤精准治疗时代的到来，常规的病理学诊断方法已无法满足临床需求，国内外多项指南和共识均认可基于二代测序（NGS）全面分子检测对于指导临床治疗的价值，全面而准确的肿瘤基因诊断结果已成为临床诊疗的刚需。
以肺腺癌为例，研究表明[1]，大约2/3的肺癌存在明确的驱动基因突变。
如果接受对应的精准靶向治疗，携带驱动基因突变的肺癌患者比无基因突变的患者，生存期更长；携带驱动基因突变的肺癌患者，接受精准靶向治疗比不接受靶向治疗，生存期更长。
注：中位生存期(95% CI):致癌驱动+无靶向治疗，2.38 (1.81-2.93);致癌驱动+靶向治疗，3.49 (3.02-4.33);无致癌驱动因素，2.08(1.84-2.46)。
伴随着新靶点以及新药的研发过程，将来会有更多的患者有机会用上疗效更好、副作用较少的靶向治疗方案的新选择。
KRAS-G12D
KRAS-G12D突变而言，在肺癌(LUAD)、胰腺癌(PDAC) 及结直肠癌(CRC)中突变率最高 。在人类癌症中最普遍的KRAS突变是KRAS- G12D，突变比例约33%，而在PDAC中最常见的KRAS等位基因突变(46%)。随着 MRTX1133 的问世，开发直接靶向KRAS- G12D 的小分子抑制剂成为了可能。
▲KRAS等位基因在选定肿瘤类型中的分布
KRAS-G12D 抑制剂分类[2]
RAS 突变中占比最高的 KRAS-G12D 突变多发于恶性实体瘤，但目前仍缺少有效抑制剂。已有的临床前抑制剂主要分为多肽和非多肽两类，其中多肽类抑制剂存在透膜性及成药性差等问题，而非多肽的小分子抑制剂当前取得的成果较为显著。
▲KRAS-G12D 抑制剂分类及特点描述
NRG1
[3]NRG1是一种结合HER3的配体，在肺癌、胰腺癌和其他癌症中经常被融合改变。在非小细胞肺癌和胰腺癌患者中也发现NRG1重排，导致NRG1表达增加，提示NRG1具有致癌基因的功能。除此以外，NRG1融合还常见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症。
▲不同器官肿瘤中发现的NRG1融合伴侣基因[4]
MCLA-128：在79名可评估的患者中，70%的患者在基线治疗后肿瘤缩小[5]。
FDA已授予zenocutuzumab (MCLA-128)突破性治疗资格，适应症为用于既往全身治疗后疾病进展或无满意替代方案的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者的潜在治疗选择。
2022年ASCO年会上公布的数据显示，在中位随访6.3个月时，zenocutuzumab诱导的客观缓解率(ORR)为34% (95% CI, 24%-46%)，且多达70%的患者观察到了肿瘤缩小；胰腺导管癌PDAC患者的ORR为42% (95% CI, 20%-67%)。
Trop-2
Trop-2在许多实体癌如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌和口腔鳞状细胞癌中也是预后不良的标志。特别是，Trop-2过表达与女性生殖器和胃肠道肿瘤的预后显著相关。
Trodelvy（戈沙妥珠单抗，Sacituzumab Govitecan）是首款、也是目前唯一一款已经上市的获批上市的Trop-2靶点抗体-药物偶联物（ADC）。
用于局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，TRODELVY和单用化疗的实验结果对比[6]。
SG目前正在几个实体瘤临床试验中进行测试：
▲具有代表性的SG相关临床试验[7]
TROPION-Lung08: datopotamab deruxtecan + pembrolizumab作为晚期NSCLC一线治疗的III期研究：Dato-DXd联合派姆单抗作为一线治疗的客观缓解率(ORR)为62%(8/13例患者)，疾病控制率为100%[8]。
▲TROPION-Lung08研究设计
相关研究药物汇总：
HER3
HER3是继EGFR（又叫HER1）与HER2之后，HER家族当中的第三个成员。HER3表达作为各种靶向治疗的旁路机制，HER3信号的升高赋予了对多种治疗药物的抗性。靶向HER3的兴趣持续存在，并且不断出现靶向HER3的新机制，新的治疗策略，包括HER3导向ADC，正在广泛的癌症研究中[9]。
▲ADC药物研究汇总
总结
除了上述几个新兴靶点之外，还有很多其它能够用于广谱抗癌药物研发的重要靶点，并分别取得了不同的研究进展。随着分子诊断检测的不断更新发展，靶向治疗的方案可能会越来越全面，不断为癌症患者提供治疗机会，将是癌症治疗的未来重要发展方向之一。
参考文献
[1]Kris MG，et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998- 2006.
[2]靶向 KRAS G12D 抑制剂的研究现状
[3]www.oncokb.org/gene/NRG1
[4]Genes Chromosomes Cancer. 2021;60:474–481
[5]https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer
[6]FDA官网
[7]doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188902
[8]Future Oncol. (2023) 19(21), 1461–1472
[9]Clin Cancer Res 2021;27:3528–39
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