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本文属于单肿瘤分型思路，类似的分型文章我们也解读过很多。
肿瘤分型文章比较重要的结论就是分型后构建的评分能够预测免疫治疗或者其他治疗的疗效。可以用于分型的基因集很多，比如焦亡，铁死亡，自噬，铜死亡等等。
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研究概述
免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），已经成为癌症治疗的新支柱。免疫治疗是通过克服肿瘤诱导的免疫抑制而发挥作用，从而实现免疫介导的肿瘤清除。肿瘤免疫微环境（TIME）已被证明在肿瘤发展中发挥关键作用并影响临床结果，TIME的综合分析可以揭示免疫治疗反应和抵抗的机制，从而为改善肿瘤生存预后和开发新的治疗策略提供机会。 在这项研究中，作者使用基因集变异分析（GSVA）计算了一组抗PD-L1治疗的转移性尿路上皮癌（IMvigor210）患者免疫基因组（ImmuneSigDB）的富集评分（IGS），并评估了基于IGS的分型（IGSC）与临床和免疫特征之间的关系。最后，建立了基于IGS预后和免疫治疗反应的风险预测模型（RPM）。
流程图
研究结果
一、构建基于免疫基因集的分类
下图A：从ImmuneSigDB中获得4872个IGS。火山图显示IMvigor210队列中响应组和非响应组之间差异表达的基因组。单变量Cox回归模型显示367个基因组与预后显著相关。
下图B-C：根据IGS将IMvigor210队列分为3种不同的亚型，即亚型1（n=105）、亚型2（n=118）和亚型3（n=125）。
下图D：Kaplan-Meier生存分析显示亚型2预后最好，亚型3预后最差，亚型1预后中等。
下图E：亚型2（40%）对PD-L1免疫治疗的反应率显著高于亚型3（12%）和亚型1（20%）。上述结果表明，IGSC可有效区分不同预后的患者，并可预测抗PD-L1免疫治疗的疗效。
二、构建基于IGS的分类(IGSC)
下图F：热图所示，IGSC与PD-L1表达、LUND分类和免疫表型显著相关。具体而言，亚型2在IC和TC中表现出更高的PD-L1表达水平。
下图G：对于IC，亚型2（54%）中IC2+的比例显著高于亚型1（17%）和亚型3（29%）。
下图H：在TCs中也观察到相同的情况，亚型2中TC2+的百分比（27%）显著高于亚型1（2%）和亚型3（13%）。
下图I：亚型1中约70%为UroA型，亚型3中约60%为Inf型；亚型2中GU型（42%）和SCCL型（42%）的比例显著高于其他两种亚型。
下图J：将IGSC亚型与免疫表型进行比较，发现亚型2具有最高比例的免疫炎症表型(42%)和最低比例的免疫沙漠表型(14%)。
下图K-L：与亚型1和亚型3相比，亚型2具有更高水平的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤新抗原负荷（TNB）。此外，包括CD8+T、免疫检查点、APM、DDR和MMR、细胞周期等多个预后标志物在亚型2中显著上调。可见亚型2的预后和免疫治疗反应明显优于亚型1和亚型3。
下图M：对IGSC亚型之间的基因集进行差异分析。结果显示，亚型1和亚型2之间有834个差异基因组，亚型3和亚型2之间有880个差异基因组。取交集后得到365个差异基因组。
三、构建基于IGS的风险预测模型(RPM)
下图A-B：利用LASSO回归从365个差异基因组中确定了由4个基因集组成的RPM。
下图C：Kaplan-Meier生存分析显示RPM-L组预后明显优于RPM-H组。
下图D-E：将IMvigor210队列分为3种亚型，即免疫炎症型(n=74)、免疫豁免型(n=134)和免疫沙漠型(n=76)。结果显示，与RPM-L组相比，RPM-H组在免疫炎症型（图D）和免疫豁免型（图E）中的预后更差。
下图F：在免疫沙漠型中也发现与上述类似的趋势，但存活率差异无统计学意义。
下图G-H：RPM-L组的CR/PR比例（37%）显著高于RPM-H组（15%）（图G）；SD/PD组的RPM评分显著高于在CR/PR组（图H）。
下图I：免疫治疗无反应者的RPM明显高于GSE78220队列中的有反应者。
下图J-K：在其余队列中也观察到响应者和非响应者之间RPM评分的微小差异，但差异无统计学意义。
下图L：KEGG通路富集分析显示基因组1与TNF信号通路、HIF-1信号通路、IL-17信号通路、NF-κB信号通路和Toll样受体信号通路相关。
下图M：基因组2中的基因在TGF-β和趋化因子信号通路中显著富集。
下图N：基因组3与细胞周期和p53信号通路相关。
下图O：基因组4与自然杀伤细胞、Th1和Th2细胞以及抗原加工和呈递有关。
四、RPM与临床特征的相关性
下图A：与IGSC类似，RPM与LUND分类、免疫表型和IC水平显著相关，但与TC水平无关。
下图B-C：在RPM-L组中，超过40%为GU型；而在RPM-H组中，只有8%为GU型。同时，在5种类型中，GU型的RPM评分最低。
下图D：RPM-L组IC2+的比例约为RPM-H组的2倍，而IC0的比例仅为RPM-H组的一半。
下图E：IC2+的RPM评分明显低于IC0和IC1。
下图F：与RPM-L组相比，RPM-H组免疫沙漠型的比例显著更高（35%对14%），而RPM-H组免疫炎症型的比例显著降低（21%与38%）。
下图G：免疫沙漠型的RPM评分最高，而免疫炎症型的RPM评分最低。
下图H-I：RPM评分与TMB和TNB呈显著负相关。
五、RPM与免疫细胞浸润和免疫检查点表达的相关性
下图J：使用CIBERSORT分析IMvigor210队列中22种IC的免疫浸润情况。
下图K：相关性分析显示RPM评分与CD8+T细胞、CD4+T细胞和B细胞呈负相关，而与巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞呈正相关。
下图A：比较RPM-L和RPM-H组中免疫检查点分子的表达。结果发现，与RPM-H组相比，RPM-L组的免疫检查点分子表达水平显著升高。
六、RPM与铂类化疗的相关性
下图B：在348名转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，有272名接受了铂类化疗。结果发现，接受铂类化疗的患者和未接受铂类化疗患者的免疫治疗反应没有明显差异。
下图C：接受铂类化疗的患者与未接受化疗的患者之间的RPM评分没有显著差异。
七、RPM与体细胞突变的相关性
下图：RPM-L组的总体突变率明显高于RPM-H组（97.04%对90.55%）。
八、RPM的预后潜力
下图A：森林图显示12种癌症中基因组1-4的HR和RPM评分情况。结果显示，基因组1和2是不利的预后指标；基因组3和4是有利的预后指标。
下图B-M：Kaplan-Meier分析RPM-L和RPM-H在12种癌症中的生存预后差异。
九、RPM可以预测多种癌症的免疫治疗反应
下图A-B：计算泛癌队列中5265名患者的TIDE评分。结果显示，在12种癌症中，有11种癌症的RPM评分与TIDE呈正相关。
下图C：RPM评分与12种癌症的TMB呈负相关。
下图D：RPM评分与STAD、COAD、CESE、ESCA和READ中的MSI呈负相关。
下图E：在COAD、READ和STAD中，具有微卫星稳定性（MSS）患者的RPM评分显著高于具有MSI-H患者。
下图F：RPM评分与T细胞和B细胞浸润呈显著负相关，并且与树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞和单核细胞呈正相关。
下图G：RPM评分与IFNG和免疫检查点分子呈负相关。同时，RPM评分与IFNGR1、TGF-β和TNF-α家族呈正相关。
总结在这项研究中，作者确定了3种不同的亚型，并在IMvigor210队列中构建了一个基于IGS的风险预测模型（RPM）。该模型能够有效预测接受抗PD-L1免疫治疗患者的预后和免疫治疗反应。泛癌分析表明，RPM能够对多种癌症类型进行准确的风险分层，并且RPM评分还与TMB、MSI、CD8+T细胞浸润和IFN-γ、TGF-β和TNF-α表达显著相关。可见，RPM可以作为开发癌症免疫治疗新策略的有效方法。
