Nature｜自噬通过降解MHC-I来促进胰腺癌免疫逃逸

导语：2020年4月22日，来自美国纽约大学医学院的Keisuke Yamamoto等在Nature上发表了题为“Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I”的研究文章，该研究发现，在胰腺癌（PDAC）中，MHC-I通过自噬依赖的机制，即通过与自噬受体NBR1结合，并被运往溶酶体中降解，使PDAC中用于抗原递呈的MHC-I减少，从而导致了胰腺癌的免疫逃逸。当对胰腺癌采取自噬抑制的方法后，可以恢复胰腺癌细胞中的MHC-I，进而提高抗原递呈及CD8+T细胞的抗肿瘤免疫。自噬抑制的治疗方法可以与双重免疫检查点抑制剂治疗产生协同作用。因此，该研究揭示了自噬对于胰腺癌免疫逃逸的机制，并为PDAC的临床治疗提供了新方法。

Keisuke Yamamoto, et al., Nature (2020)

通讯作者

Alec C. Kimmelman

https://www.thekimmelmanlab.org/lab-members.html

Professor, Department of Radiation Oncology at NYU Grossman School of Medicine

Anita Steckler and Joseph Steckler Chair, Radiation Oncology

主要经历：

Residency, Brigham and Women's Hospital (Harvard Medical School), Radiation Oncology, 2008

MD from Mount Sinai School of Medicine, 2003

PhD from Mount Sinai School of Medicine, 2003

主要研究：

1，胰腺癌代谢；

2，胰腺癌中自噬的作用；

3，铁蛋白自噬；

4，胰腺癌中Kras的作用；

5，胰腺癌与基质微环境之间的复杂代谢关系。

Rushika M. Perera

http://www.rushikapereralab.com/new-page

Assistant Professor，University of California, San Francisco。

主要经历：

PhD：University of Melbourne and the Ludwig Institute for Cancer Research，studying EGFR signaling in Glioblastoma；

Study：Yale University，Derek Toomre and Pietro De Camilli，used live cell microscopy techniques to determine the topography and dynamics of endocytic vesicular trafficking；

Postdoctoral training：Massachusetts General Hospital Cancer Center/Harvard Medical School，Nabeel Bardeesy，uncovered mechanisms for increased lysosome biogenesis and function in pancreatic cancer.

主要研究：

1，自噬-溶酶体激活：肿瘤中自噬和溶酶体的转录调控；

2，胰腺癌中自噬溶酶体激活对代谢重编程的作用；

3，（PDAC）肿瘤异质性及细胞可塑性机理。

背景

免疫逃逸是肿瘤治疗的主要障碍。免疫逃逸的常见机理包括：MHC-I突变或者异质性缺失，导致抗原递呈异常。然而，在胰腺癌中，MHC-I的突变很少见，但是常常可以看到其表达量下调。因此，胰腺癌中MHC-I相关的免疫逃逸机理有待深入探究。

关键科学问题

胰腺癌中MHC-I相关的免疫逃逸机理？/自噬如何促进PDAC的免疫逃逸？

结果

Fig 1：胰腺癌细胞中，MHC-I在溶酶体中富集，而在细胞表面的量减少。

Fig 2：NBR1通过自噬依赖的通路促进MHC-1运送至溶酶体。

Fig 3：自噬抑制可以促进抗肿瘤T细胞反应。

Fig 4：自噬抑制可以增强PDAC对双重ICB治疗的敏感性。

讨论

自噬抑制对CD8+ T细胞以外的其他免疫细胞（如CD4+ T，DC等）的作用及机理？

自噬抑制对其他免疫系统反应的影响，如抗病毒免疫记忆、DC对CD4+ T细胞的初始激活等？

如何最好地结合自噬抑制治疗和免疫治疗？

总结

Keisuke Yamamoto, et al., Nature (2020)

胰腺癌PDAC中，MHC-I通过NRB1介导的自噬机制，实现免疫逃逸。当采取自噬抑制措施时，可以提高针对PDAC的抗肿瘤效果。