在广东祈福医院肿瘤精准免疫及个体化治疗学习班上，黄慧强教授深入探讨了免疫治疗在恶性淋巴瘤中的应用和最新进展。他强调了免疫治疗在特定癌症治疗中的显著效果，特别是联合用药的应用。他的演讲涵盖了老年人群中的治疗策略、化疗的价值，以及免疫治疗与化疗结合使用的重要性。此外，他还分享了一些具体病例，展示了免疫治疗在实际临床应用中的效果和潜力。
黄教授指出，尽管传统的化疗和放疗在治疗中仍在使用，但它们并不理想。20年来免疫治疗在淋巴瘤中的应用改变了很多现状，提高了治疗效果，成为主要的发展方向。ADC双抗、CAR-T等多种免疫治疗和靶点药物都是有效的治疗方法。作为医生，临床上面临着如何选择治疗方案的问题——常规治疗和免疫治疗要怎么选？
听大咖怎么讲：
近几年，我们看到恶性淋巴瘤进入了免疫靶向探索的深层次领域。尽管许多问题尚未解决，但我们确实看到免疫治疗带来了巨大的进步，包括安全性等方面。淋巴细胞的恶性组合非常复杂，现在我们看到的各种疗法都是针对不同的肿瘤、不同的环节和状态。
安全性和可及性
在淋巴瘤的治疗过程中，我们注意到不同患者群体之间的治疗反应存在显著差异。因此，在临床实践中，我们的首要目标是根据每位患者的具体情况，选择最有效的治疗方案。在这一过程中，我们特别重视治疗的安全性和对患者的可及性。具体来说，患者的免疫标志物和身体状况，对于提高治疗效果至关重要，尤其是在肿瘤体积较小、生长环境较为有利的情况下。例如，在CAR-T细胞治疗中，如果患者在治疗后能实现循环肿瘤DNA（ctDNA）转阴性，他们通常能获得更高的长期生存率。
不幸的是，仍有一部分淋巴瘤患者面临着治疗效果不佳的挑战。作为致力于提高治疗效果的临床医生，我们认识到有必要通过基础研究和学术交流来寻求改善这些群体治疗效果的策略。关键在于识别哪些患者群体能从不同的免疫治疗方法中获得更多益处。我们的目标是找到既有效又安全的治疗方案，因为我们深知，尽管某些治疗方法可能非常有效，但它们也可能带来不可忽视的风险，因此我们不能仅凭效果来盲目推荐治疗方法。同时，治疗的普遍可及性也是我们考虑的重要因素。例如，尽管CAR-T治疗的效果显著，但由于其高昂的成本和复杂的技术要求，导致90%以上的患者无法在临床上接受这种治疗。
事实上，一些表面上看似简单的治疗方法，实际上可能带来意想不到的显著疗效。当免疫治疗得到正确应用时，其潜在的治疗力量是惊人的。以PD-1抑制剂为例，它在某些情况下展现了令人印象深刻的效果。例如，我们曾治疗过一位经历了7线治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者。在这个案例中，单纯使用PD-1抑制剂，不结合任何化疗手段，基本上达到完全缓解的效果（见下图）。
PD-1单抗在大部分肿瘤中效果不佳，只有在霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫大B淋巴瘤中效果较好。为了提高疗效，我们通常采用联合疗法，因为肿瘤的异质性是非常强的，没有一种药物可以对所有突变都有效，因此免疫治疗是一个需要深入研究的方向。
NKT淋巴瘤的治疗
根据我们的临床经验，PD-1单克隆抗体在治疗NKT淋巴瘤方面显示出了显著的效果。然而，我们也注意到，单一使用PD-1单抗的治疗效果并不尽如人意，许多患者最终仍会出现复发。鉴于这种情况，我们开始探索联合治疗策略，比如在治疗方案中加入靶向药物、放疗，或者按照特定顺序综合使用多种治疗方法。为此，我们进行了一系列的工作，逐步验证这些联合治疗方案的有效性。
在NKT淋巴瘤的治疗中，我们首次尝试了PD-1单抗和西达本胺这两种药物的组合治疗。在确认这种组合治疗的安全性后，我们对37例患者进行了应用。这些患者都曾对标准治疗方案无效，其中一些甚至经历了PD-1单药等多线治疗，处于极其困难的病情状态。
在经过长期的随访后，我们观察到该治疗方案的有效率达到了59%，完全缓解率为48.6%。这对于原本对标准治疗无效的患者而言，无疑是一个显著的进步。尤其值得注意的是，治疗效果的维持时间非常长。这是以往使用PD-1单药或西达本胺单药治疗所无法达到的效果。
我们的临床研究表明，这两种药物的联合使用能够产生显著的免疫和表观遗传学效应。此外，我们发现，中位生存期从原本的4、5个月延长至58个月，中位无进展生存期增加了四倍。我们还观察到，当EBV-DNA和ctDNA检测呈阴性时，大多数患者能够实现长期无病生存。这在以往是难以想象的，即使是进行了骨髓移植的患者，也未必能达到这样的效果。
考虑到我们的治疗方案在PD-1单药治疗无效的患者中展现出显著的疗效，我们正在考虑将其作为一线治疗，并计划结合化疗使用。从伦理角度出发，我们不能完全排除化疗的应用。因此，我们采取了先进行免疫治疗，随后再施行化疗的策略。在西达本胺、PD-1单抗联合化疗或放疗的方案中，我们观察到早期患者的完全缓解率高达70%，而整体有效率接近95%。
在晚期肿瘤的治疗过程中，情况变得更加复杂，治疗效果因人而异。总的来说，后续的化疗和其他治疗方案的结合可能提高总体治疗效果。我们的研究显示，首先进行免疫治疗，再结合化疗，不仅可以提高治疗效果，还能维持较高的安全性。选择这种序贯治疗方法的原因是，同时使用多种药物可能会增加治疗的毒性风险。在美国学年会上，我们的研究获得了良好的反响。
我们的研究发现，在西达本胺和PD-1单抗治疗无效的情况下，应用甲基化调节剂仍旧能够带来有效的治疗结果。治疗的有效率和晚期缓解率分别达到了59.1%和45.5%。在接受末线治疗的患者中，有一部分存活时间超过了一年。我们预计，将化疗与甲基化调节剂结合使用可能会带来更佳的治疗效果，并且其副作用是在可控范围之内的。
与PD-1单抗相比，PD-L1单抗的有效维持时间显著更长。在治疗12个月后，仍有86%的患者保持治疗有效。两年后，54.6%的患者仍然存活，这是单纯依靠化疗难以实现的成效。这种治疗方法不仅有效，而且具有极高的安全性。有些患者甚至经历了80个疗程后仍然处于缓解状态，这是我们此前未曾预料到的结果。
总体来说，PD-1在NKT淋巴瘤的免疫治疗中非常有效且安全。如果结合表观遗传调节剂或化疗，我们可以看到治疗效果的提升。我个人认为，西达本胺与PD-1的结合可能会产生更强烈的免疫应答和更好的安全性，尽管这还需要更多的研究来验证。
弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗
在弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗研究中，我们回顾了从化疗到CD20单抗，再到一些小分子靶向治疗的过程。我们注意到，尽管进行了七八项随机对照研究，但这些方法都没有取得显著的成功，也未能带来较大的治疗益处。
如何进一步提高治疗效果是我们面临的挑战。免疫学专家和分子生物学专家的研究让我们看到了免疫治疗的潜力和希望，特别是当我们再次考虑PD-1单抗时。因为它确实既安全又有效，同时具有较高的可及性。例如，在中国，PD-1单抗的价格大约是美国的八分之一，这使得许多患者能负担得起。如果我们能够充分利用PD-1单抗，受益的患者群体可能会远远超过使用双抗药物的患者。双抗药物的一个疗程要花费十万八万，而PD-1单抗的费用仅需几千元。
我们探索了PD-1单抗在老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的应用。选择关注老年人群的原因是，随着中国老龄化的加剧，这一人群的比例不断上升。老年患者往往难以承受强烈的化疗，而年轻患者中有一部分能够通过化疗获得较好的治疗效果。老年人相对于年轻人而言，基因复杂性和免疫相关通路的激活状态有所不同，这可能对治疗产生显著影响。例如，与年轻人相比，老年人的免疫通路与病毒感染的关联可能使他们更能受益于PD-1抗体治疗。
我们的治疗策略是在前四个疗程中使用PD-1单抗和CD20，之后停止免疫治疗，转而使用标准化疗。目前，我们正在进行的多中心研究已涵盖了上百例患者。初步分析40多例患者的数据后，我们发现有效率达到了75%，完全缓解率达到了50%。这一结果实际上超越了传统化疗的效果。加入化疗后，几乎所有患者都从中获益，有效率达到100%，完全缓解率高达87.8%。这是前所未有的成果。
总体而言，Chemo-free方案作为淋巴瘤治疗中的免疫靶向治疗手段，其重要性不言而喻。然而，我们也不能否认常规化疗的价值。对于年轻的侵袭性淋巴瘤患者，结合Chemo-free和化疗的治疗策略至关重要。而对于老年、病情发展缓慢、无根治希望的患者，Chemo-free的方法可以为他们提供长期治疗的可能。
