近年来，CAR-T细胞疗法在侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗领域取得了突破性进展，为已耗尽其它治疗选择的患者带来新希望。然而，尽管取得了这些进展，CAR-T细胞疗法的复发和耐药仍然是重要挑战。

什么是CAR-T细胞疗法，为什么会失败？

CAR-T细胞疗法是一种尖端的癌症治疗方法，通过基因工程手段使患者的免疫细胞能够识别并攻击癌细胞。虽然对许多患者来说取得了显著成功，但仍有一些患者复发或对治疗无反应。研究人员认为，这可能是肿瘤环境中存在大量的PD-1和PD-L1，导致CAR-T细胞变得疲惫，无法正常发挥功能。

那么，在经历CAR-T细胞疗法失败后，该怎样继续后续的治疗呢？使用免疫检查点抑制剂治疗是否有效呢？

免疫检查点抑制剂治疗是通过阻断癌细胞和免疫细胞之间的相互作用，使免疫系统能更好地识别和攻击癌细胞，达到杀灭癌细胞的目的。研究人员一直对免疫检查点抑制剂治疗是否可以作为经历CAR-T细胞疗法失败的患者的有效治疗选择感兴趣，他们希望能够确定治疗后的反应率和生存率，并评估相关的副作用。

研究及其发现

研究人员回顾了来自美国15个癌症中心的患有侵袭性血癌的患者的病历，最终纳入了96名符合研究条件的患者。这些患者的平均年龄为56岁，年龄在18至79岁之间。大约68%的患者为男性。他们中的大多数人 (53%)患有一种称为弥漫性大B淋巴瘤的血癌，其余的患有其它类型的侵袭性血癌。

这些患者初诊时，几乎所有患者（96%）的身体状况都很好。他们中的大多数人 (83%) 已处于癌症晚期，47% 的人出现发烧、体重减轻和盗汗等症状。大约75%的人血液标记物LDH水平很高，70%的人在淋巴结外患有癌症。一半的患者对他们的第一次治疗反应不佳，6%的患者脑部或脊髓出现癌症。大约51%的患者有高风险评分，这意味着他们好转的机会很小。

在接受CAR-T疗法之前，患者曾尝试过不同的治疗方法，平均接受过3次治疗。一些接受了放射治疗 (37%)，一些接受了干细胞移植 (27%)，还有一些尝试了不同的药物，如IMIDs (17%)、BTK抑制剂 (12%) 或免疫检查点抑制剂治疗 (7%)。

遗憾的是，结果显示，在CAR-T细胞治疗后复发而接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的总体生存率和反应率非常差，中位生存时间仅为5.2个月。尽管研究发现某些患者亚组的预后相对较好，但免疫检查点抑制剂治疗在CAR-T细胞治疗后的普遍益处尚未得到证实，且观察到的持久反应非常少。

研究结果进一步证实了之前在较小样本患者群中观察到的免疫检查点抑制剂治疗效果不佳。值得注意的是，与总体侵袭性B细胞淋巴瘤患者相比，在CAR-T细胞治疗后接受免疫检查点抑制剂治疗的原发性髓系B细胞淋巴瘤患者的整体反应率和无进展生存率较高，但总生存率并无显著差异。

在这项研究中，对高风险患者群体的亚组分析并未显示出免疫检查点抑制剂治疗的益处，包括老年患者、原发性耐药疾病、双重打击淋巴瘤或存在大块病灶或器官外疾病的患者。在CAR-T细胞治疗后复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，免疫检查点抑制剂治疗的效果尤其不佳，整体反应率仅为12%。

总之，尽管有前期研究数据和小规模病例系列显示免疫检查点抑制剂治疗可以在CAR-T细胞治疗失败后“重新启动”CAR-T细胞，但这项大型回顾性队列研究揭示了大多数接受免疫检查点抑制剂治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的生存结果较差。免疫检查点抑制剂单药治疗似乎对大多数CAR-T细胞治疗失败的复发或难治性疾病患者并不有效。

令人振奋的是，一些新兴研究表明，聚酰胺类药物、双特异性抗体和靶向药物如BTK抑制剂在CAR-T治疗后复发的情况下取得了比免疫检查点抑制剂和传统化疗更好的临床反应。对这些药物如何影响CAR细胞持续性和功能的研究是有意义的。

参考文献：

Major A, Yu J, Shukla N, et al. Efficacy of checkpoint inhibition after CAR-T failure in aggressive B-cell lymphomas: Outcomes from 15 US institutions[J]. Blood advances, 2023: bloodadvances. 2023010016.