前言
在细胞生物学中，蛋白质翻译后修饰（Post-Translational Modifications, PTMs）扮演着至关重要的角色。这些修饰能够在蛋白质合成后进一步调整其结构和功能，从而精细调控细胞内的众多过程。
本文将详细介绍功能团添加的定义、发生机制以及具体的生物学实例，以揭示它们在细胞功能和疾病发生中的关键作用。
01 功能团添加定义
功能团添加作为蛋白质翻译后修饰的四大类型之一，涵盖了多种常见修饰方式，包括甲基化、乙酰化、糖基化和磷酸化。这些修饰通过在蛋白质的氨基酸残基上添加特定的化学基团，进而调整蛋白质的结构、稳定性、活性及其与其他分子的相互作用特性。
02 甲基化
2.1 甲基化定义
甲基化涉及将甲基基团（-CH3）从一个化合物（称为甲基供体）转移到另一个化合物（称为受体）上。
在生物学中，甲基化通常指DNA、RNA或蛋白质上的化学修饰，其中特定的化学基团（如氨基酸残基或DNA碱基）被添加一个甲基基团。这种修饰可以改变分子的物理和化学性质，从而影响其功能。
2.2 甲基化的发生机制
在生物体内，甲基化通常由一类称为甲基转移酶的酶催化。这些酶使用甲基供体，最常见的是S-腺苷甲硫氨酸（SAM），将甲基基团转移到受体分子上。反应过程中，SAM被转化为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），而受体分子则增加了一个甲基基团。
2.3 具体实例
一个具体的例子是DNA甲基化，这是一种在真核生物中常见的表观遗传修饰。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG岛上，即DNA序列中胞嘧啶（C）后面紧跟着鸟嘌呤（G）的区域。在这些区域，胞嘧啶可以被DNA甲基转移酶添加甲基基团，形成5-甲基胞嘧啶。这种修饰通常与基因沉默相关，因为甲基化的DNA可以阻止转录因子和其他DNA结合蛋白的结合，从而抑制基因的表达。
例如，当一个基因的启动子区域发生甲基化时，它可以阻止RNA聚合酶的结合，从而阻止基因的转录和表达。这种机制在基因调控、胚胎发育、X染色体失活以及肿瘤抑制基因的沉默中起着重要作用。
03 乙酰化
3.1 乙酰化定义
乙酰化涉及将乙酰基团（-COCH3）添加到蛋白质的特定氨基酸残基上，通常是赖氨酸（Lysine）残基。这种修饰可以改变蛋白质的电荷、稳定性、溶解性和与其他分子的相互作用，从而影响蛋白质的功能。
3.2 乙酰化的发生机制
乙酰化过程由一类称为乙酰转移酶的酶催化。这些酶将乙酰辅酶A（acetyl CoA）上的乙酰基团转移到蛋白质的特定氨基酸残基上。
乙酰辅酶A是一种在细胞代谢过程中产生的高能分子，它在脂肪酸氧化和糖酵解等代谢途径中发挥作用。在乙酰化反应中，乙酰辅酶A的乙酰基团被转移到蛋白质的赖氨酸残基上，同时乙酰辅酶A被转化为辅酶A（CoA）。
3.3 具体实例
一个具体的例子是组蛋白乙酰化，这是一种影响染色质结构和基因表达的修饰。
组蛋白乙酰化通常与基因表达的激活相关。当组蛋白的赖氨酸残基被乙酰化时，它中和了组蛋白的正电荷，导致组蛋白与DNA之间的相互作用减弱，从而使染色质结构变得松弛，更容易被转录机器访问。
例如，组蛋白H3的第9位赖氨酸（H3K9）和第14位赖氨酸（H3K14）的乙酰化是基因激活的重要标志。这种修饰可以促进转录因子和其他染色质重塑复合物的结合，从而增加基因的转录效率。
04 糖基化
4.1 糖基化定义
糖基化涉及将糖分子（单糖或更复杂的糖链）添加到蛋白质上的过程。这种修饰在多种生物学过程中起着关键作用，包括蛋白质的折叠、稳定性、溶解性、细胞识别以及信号传导。糖基化可以发生在蛋白质的特定氨基酸残基上，如天冬酰胺（Asn）、苏氨酸（Thr）或丝氨酸（Ser）。
4.2 糖基化的发生机制
糖基化过程通常在内质网（ER）和高尔基体（Golgi apparatus）中发生。
这一过程涉及多个步骤，包括糖基转移酶的催化作用，这些酶将糖分子从活化的糖供体（如尿苷二磷酸葡萄糖UDP-Glc或尿苷二磷酸半乳糖UDP-Gal）转移到蛋白质的氨基酸残基上。糖基化过程可以是非定向的，也可以是高度有序和特定的，这取决于特定的糖基转移酶和糖链的复杂性。
糖基化是一种动态的修饰过程，可以在细胞的生命周期中发生改变，以响应不同的生理和环境条件。这种动态变化是通过特定的酶，如糖基转移酶和糖苷酶实现的，它们可以添加或移除糖分子，从而调节蛋白质的功能。
4.3 具体实例
糖基化的一个实际应用例子是ABO血型系统。
ABO血型由红细胞表面抗原的差异决定，这些抗原实际上是糖链。A型和B型血的红细胞表面分别有A型和B型糖链，而O型血的红细胞没有这些糖链。这些糖链的差异是由特定的糖基转移酶活性决定的，这些酶在不同个体中表达不同，导致糖链结构的差异。糖基化的变化影响蛋白质的识别和功能，例如在细胞黏附、信号传导和免疫反应中。
05 磷酸化
5.1 磷酸化定义
磷酸化涉及将磷酸基团（PO4）添加到蛋白质的特定氨基酸残基上，通常是丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）或酪氨酸（Tyr）。磷酸化是最常见的翻译后修饰之一，大约33%的真核蛋白质在细胞的某个时刻都会经历这种修饰。这种修饰可以改变蛋白质的电荷、结构、稳定性和活性，从而调节蛋白质的功能。
5.2 磷酸化的发生机制
磷酸化过程由一类称为蛋白激酶的酶催化。
这些酶将ATP（腺苷三磷酸）上的γ-磷酸基团转移到蛋白质的特定氨基酸残基上。在这个反应中，ATP被转化为ADP（腺苷二磷酸），而蛋白质则获得了一个负电荷的磷酸基团。磷酸化是一种可逆的过程，可以通过磷酸酶的作用去除磷酸基团，恢复蛋白质的原始状态。
5.3 具体实例
一个经典的磷酸化例子是生长因子信号传导。
EGF是一种促进细胞增殖和分化的蛋白质，它通过与细胞表面的EGF受体结合来发挥作用。EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶，当EGF与其受体结合后，会触发受体的二聚化和自磷酸化，即在受体自身的酪氨酸残基上添加磷酸基团。这一自磷酸化过程激活了EGFR的激酶活性，进而启动了一个下游信号级联反应，包括RAS、RAF、MEK和ERK等分子的相继磷酸化和激活。
特别是ERK的激活，它通过MEK的双重磷酸化被激活后，能够进入细胞核，激活转录因子，从而调节基因表达，推动细胞周期进程，促进细胞增殖和生存。这个信号传导途径不仅在正常细胞生长和组织修复中至关重要，而且其异常激活与多种癌症的发展有关，使得EGFR成为抗癌治疗的重要靶点。这种高比例的磷酸化修饰反映了其在细胞信号传导和代谢调控中的广泛参与，是细胞快速响应环境变化和内部需求的关键机制。
