Nature | 靶向压缩染色质降低可及性，治疗增强子依赖前列腺癌

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-02 17:18

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癌症就像非法药物交易一样，很难被破坏，因为它是一种等级制度。低级玩家是最容易的目标，但高级玩家会成为最好的目标——只要他们能达到。太多时候，癌症的高阶玩家在幕后工作，拉着低阶玩家的弦，躲在视线之外，逃避任何反制。

密歇根大学健康Rogel癌症中心的研究人员表明，可以通过破坏染色质的可及性来抑制肿瘤生长，因此癌症的高级玩家可能会发现他们的运气即将耗尽。具体来说，研究人员发现了一种降解SWI/SNF（一种染色质重塑复合物）成分的方法。这些成分是ATP酶，可提供 SWI/SNF打开DNA和暴露增强子元件所需的能量，这些增强子元件可提高癌症驱动基因的表达。

在这种情况下，癌症驱动基因是低级参与者。它们包括雄激素受体（AR）、FOXA1、ERG和MYC。当ATP酶被中和时，这些基因基本上失去了它们的高级连接SWI/SNF。

最近在《Nature》杂志上发表了一篇题为“Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer”的文章，详细介绍了这种新的抗癌方法。该论文认为，阻止SWI/SNF介导的增强子可及性“代表了增强子依赖性癌症的一种有希望的治疗方法。”

“我们开发了一种针对SWI/SNF ATPase亚基SMARCA2和SMARCA4的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂，称为AU-15330。”文章作者写道，“SWI/SNF ATPase降解迅速压缩由驱动前列腺癌细胞增殖的转录因子结合的顺式调节元件，……使其脱离染色质，使其核心增强子电路失效，并取消下游致癌基因程序。”

在人体细胞中，DNA紧紧包裹在组蛋白周围，统称为染色质。这些形成了所有基于DNA的过程的物理屏障。已经进化出专门的蛋白质机器，它们消耗能量并调节DNA的物理状态以激活其功能。这些复合物与称为转录因子的DNA结合调节因子密切配合，赋予细胞独特的特性和功能。

“这是癌症领域首次证明，阻断染色质的获取可以作为治疗癌症的一种途径。”《Nature》杂志论文的资深作者、密歇根转化病理学中心主任、密歇根医学院病理学和泌尿学S.P.Hicks教授Arul M.Chinnaiyan博士断言，“通过压缩这些增强子元件周围的染色质，转录因子被阻止与致癌增强子元件结合。”

研究人员研究了几种表达不同癌基因的前列腺癌模型。他们发现，阻断SWI/SNF复合物可以减缓癌细胞生长并诱导细胞死亡，特别是在由FOXA1或雄激素受体驱动的肿瘤中。对良性前列腺细胞没有影响。

“AU-15330在前列腺癌异种移植模型中诱导有效的肿瘤生长抑制，并与AR拮抗剂恩扎鲁胺协同作用。”研究人员报告说，“（它甚至可以诱导）去势抵抗性前列腺癌模型中的疾病缓解，而没有毒性。”

在正常发育中，SWI/SNF复合体是必不可少的。“正常细胞可以在默认的基因转录水平下存活，但癌细胞对这些增强子区域特别上瘾。”Chinnaiyan解释道，“他们需要获得这些增强子来提升致癌靶点的表达。”

SWI/SNF复合物的成分在许多癌症中发生突变，但在前列腺癌中很少发生。与亚基发生突变的癌症相比，由雄激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌对SWI/SNF降解剂更敏感。

“没有突变，并且只涉及致癌转录因子，前列腺癌细胞对这种降解物非常敏感，甚至比该途径的一个组成部分发生突变的肺癌更敏感。”Chinnaiyan解释道，“通过禁用这种SWI/SNF复合物，我们发现对某些癌症具有优先活性，对正常细胞或正常组织没有毒性。这对于使用靶向此途径的化合物进行临床研究是个好兆头。”

研究还表明，这种方法也有可能用于对致癌转录因子有依赖性的其他类型的癌症，包括一些多发性骨髓瘤和其他血癌。

研究人员使用了印度Aurigene Discovery Technologies公司开发的SWI/SNF降解剂。这些化合物正在开发用于未来的临床试验。

Rogel癌症中心团队将继续研究这种复合物的生物学特性，帮助开发针对这种复合物的化合物，并评估哪些其他类型的癌症可能对这种方法有反应。对于前列腺癌，他们正在实验室中探索使用SWI/SNF降解剂和抗雄激素疗法的联合疗法。