作者，Evil Genius
其实大家应该感觉到了，现在的文章不仅要求我们分析出生物学问题，更要求我们提供一个解决问题可能的思路或者方法，通常来讲，最容易实现的就是虚拟筛选，筛选完的分子可能对基因有作用，那么做完虚拟筛选，一般还要进行ADMET预测。
ADMET(药物的吸收，分配，代谢,排泄和毒性)方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。体外研究技术与计算机模拟等方法相结合，显著地提高药物研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和副作用的发生，并能指导临床合理用药。
首先第一个指标：亲脂性
重要指标为LogP，表示化合物浓度在油相和水相之间平衡时的比值。亲脂性是开发新药时必须考虑的理化参数，它对药代动力学特性有重大影响，如吸收、分布、渗透性以及药物清除途径。高脂溶性，往往可以满足一定的选择性和药效。例如，神经递质通路的靶点、细胞内的一些靶点，通常需要与亲脂性质的激动剂结合以达到预期作用。因此，对水溶性、亲脂性和电离程度的自动计算测量已经被应用和整合到药物的发现与开发阶段。
第二个指标：氢键
氢键被认为是对化合物生物活性起明显作用的驱动因素，其反映了HB受体靶点与供体化合物之间的相互作用，反之亦然;活性物质的氢键结合能力在测定这些物质跨生物膜的渗透性中起到了一定的作用;且，为了使化合物穿过生物膜，必须在药物的水环境中打破氢键。大量研究表明了氮键和QSAR模型之间的关系。因此，量化氢键的强度被认为是药物设计阶段的重要内容。
第三个指标：溶解度
内在溶解度可定义为药物在pH值下的热力学溶解度，溶解度差或低溶的药物进入血液循环的量就少，故不能提供必要的药效。大部分情况下，很难找到BCS分类令人满意的分子。因此，计算也可用来预测溶解度和改善药物的吸收，这也进一步促使科学家们高度关注过去几年药物开发过程中药物溶解度的预测。
第四个指标：渗透性
渗透药物主要通过被动扩散机制跨越包括肠道上皮在内的生物屏障和BBB，其中物质通过浓度梯度的作用转运。大多数结果表明，可通过药物的亲脂性分布、分子大小、HB结合能力等来尽可能的准确预测药物的膜滲透性，从而节省药物开发的周期。
ADMET预测的计算特点
第一：吸收预测
口服药物的吸收，主要包括促进扩散、被动扩散和主动运输;吸收能力由各种参数确定，一些情况下，可以用药物的渗透性或溶解度来描述。在计算模型中有各种体内和体外预测技术的模型合并用于口服吸收的预测。如渗透性，一般来说，药物在肠道内的跨膜和亲脂性之间存在一定的关系，低分子量或没有显著代谢的药物的吸收通常由肠道能否渗透决定。计算可以提供肠道通透性的评估，并被定义为快速且廉价。
第二：分布预测
对组织分布的预测，可促进对药效学和毒代动力学的特性预测;分布预测主要相关BBB渗透率、表观分布容积(VD)和血浆蛋白结合(PPB)，这在确定药物方案、血浆浓度和整个BBB的渗透率方面都具有显著的作用，尤其有助于预测中枢神经系统靶点、副作用和非中枢神经系统的药物治疗。如药物的，PPB可以影响药物的药代和药效;参与与血浆中药物结合的最重要的蛋白是人血清白蛋白，它可以与多种内源性和外源性分子结合。有很多计算模型可以预测分子与人类血清白蛋白的相互作用。这些模型中有许多基于白蛋白的三维晶体结构，可用于进行对接研究以预测分子与白蛋白的结合。
第三：代谢预测
一些研究报告指出，与其他药代动力学参数相比，药物的代谢是最难以预测的参数，因为代谢过程是一个非常复杂的过程，涉及各种酶活性，并因不同的遗传因素而不同。不同的计算模型也正在被成功地应用于一些药物代谢的预测。细胞色素P450(CYP)被认为是药物代谢中最具影响力的酶，这促进了许多模型的发展，如QSAR来预测CYP酶的分子代谢。
第四：排泄预测
尽管几乎所有的药物物质都被排出体外，但研究者对药物排泄参数的预测却很少感兴趣。代谢第二阶段的药物通常以不变的形式存在，通常缺乏药效学活性，对该阶段代谢物排泄的预测兴趣相对较大。在预测药物排泄情况后，收集的信息必须整合到预测模型中，提供完整模型以描述药物发现和开发不同阶段的物质行为。
第五：毒性预测
毒性评估是开发人员和研究人员必须非常关注的一个关键问题。计算毒理学，通过使用毒性数据库，使QSAR建模成为可能。药物毒性预测还可以减少动物试验的需求，以及可获得更合适的毒性预测。毒性预测，可预测全身毒性，也可预测某一器官的毒性;致癌性与基因毒的预测，也已经越来越被应用到药物开发当中。
ADMET预测
分子ADME特性的预测有助于确定其作为潜在候选药物的作用
DIL:药物性肝损伤;
LM:药物抗代谢的人肝微粒体(HLM)稳定性;
CYP:细胞色素P450酶(CYP)异构体抑制，导致毒性作用;
BBB:通过血脑屏障的渗透性;研究表明几乎超过98%的治疗化合物在BBB积累;
Pgp底物和抑制剂:P-糖蛋白的底物或抑制剂，P-糖蛋白是一种从细胞中提取许多外来物质的必需细胞膜蛋白;
hERG阻滞剂:hERG钾离子通道阻滞剂，导致心律失常心脏毒性;
MMP:线粒体毒性;
AMES:通过Ames试验评估的化合物的致突变和因此致癌的潜力;
MRTD:最大推荐治疗剂量。
ADMET在线预测网站
https://admetmesh.scbdd.com/
我们随便来一个分子测试一下
看看结果
接下来是化合物寻靶在线计算工具
TDR Targets
https://tdrtargets.org/
这个数据库通过收集疾病病原体的各种基因组学和化学数据信息，实现对药物和靶标相互作用的鉴定和排序，包含11种细菌和真核生物的病原体的数据信息，以及超过800,000种生物活性化合物的数据信息。可以作为一个网站查找有关靶标、药物和/或感兴趣的生物活性化合物的信息。
Drug Miner
http://www.drugminer.org/
DrugMiner是一个用于药物靶点预测和功能注释的在线数据库和引擎。所有目标均由机器学习算法DrugMiner预测，该算法是通过分析数千种药物-蛋白质相互作用而开发的。与药物-靶点相互作用相关的共同特征已被识别并用于预测药物靶点。DrugMiner宿主预测的人类药物靶标。作为最新版本，用户可以提供自己的蛋白质UniprotID、蛋白质名称或蛋白质序列来定制目标预测。
PharmMapper
http://lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html
PharmMapper Server是一个可免费访问的网络服务器，华东理工大学李洪林教授团队开发，旨在使用药效团映射方法识别给定探针小分子(药物、天然产物或其他新发现的结合目标未知的化合物)的潜在目标候选者。得益于高效、稳健的映射方法，PharmMapper具有高吞吐能力，可以在数小时内从数据库中识别出潜在的候选目标。
