癌症是代谢紊乱疾病，肿瘤细胞有独特的代谢特性，如糖酵解和谷氨酰胺代谢加速，支持其生长和扩散。肿瘤细胞内多种酶含多金属活性位点，调控多种代谢路径，其中，黄嘌呤氧化酶（XOR）负责黄嘌呤至尿酸的转化，在多种癌症中表达水平降低，并与不良预后相关。当前代谢调节剂因缺乏肿瘤特异性，疗效有限且可能伴副作用。
2024年8月5日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心凌代舜教授团队和上海交通大学医学院李方园教授团队合作，在《Nature Nanotechnology》发表题为“An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy”的研究论文。
研究人员创新合成了一种模拟 XOR 中铁和四面体钼原子构象的的 FeMoO4 生命体系催化剂，称为“人工代谢酶”。该人工代谢酶能够催化肿瘤细胞内黄嘌呤转化为尿酸；尿酸分子作为新的“定位和激活信号”，实现激活免疫系统的功能，诱导其附近的巨噬细胞向 M1 表型极化，使其特异性识别并吞噬肿瘤细胞，从而精准地实现肿瘤特异性的代谢激活免疫治疗。
研究人员通过腐蚀-吸附-固定工艺合成 FeMoO4 纳米催化剂，Fe 原子以原子分散的形式嵌入到 MoO3-x 催化剂中，形成具有 Fe2+ 和四面体 Mo4+ 活性中心的 FeMoO4 代谢酶。
DFT 计算揭示了 Fe 原子掺杂过程中原子和晶体结构的重构过程，最终形成具有 XOR 催化活性的 FeMoO4 代谢酶。FeMoO4 代谢酶通过降低反应能垒，提高黄嘌呤转化为尿酸的效率，其催化效率与天然 XOR 相当。
质谱流式：代谢酶介导的抗肿瘤免疫反应
随后研究人员在细胞和动物层面探究了 FeMoO4 人 工代谢酶的代谢调控性能。利用质谱流式技术（38个 marker，茵菲生物提供检测和分析服务）对肿瘤组织中多种免疫细胞进行单细胞水平的分析。研究发现 FeMoO4 人工代谢酶显著提高了肿瘤组织中 M1 型巨噬细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和成熟 DCs 的比例，同时上调了 IL-1β、 TNF-α 和 IL-12 等促炎细胞因子的水平。
综上所述，FeMoO4 人工代谢酶在入胞后不会直接杀伤肿瘤细胞，仅仅是将肿瘤细胞内黄嘌呤催化为尿酸。而尿酸分子作为“定位和激活信号”诱导邻近的巨噬细胞向 M1 表型极化，并激活 NLRP3/IL-1β 通路，从而使巨噬细胞能够识别并吞噬“被定位”的肿瘤细胞。
该研究首次聚焦肿瘤广谱代谢标志物作为代谢免疫检查点，提出全新的肿瘤代谢激活免疫治疗策略。开发了一种新型人工代谢酶，模拟 XOR 的催化活性，并将黄嘌呤转化为尿酸，通过代谢重编程来调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，从而增强抗肿瘤免疫反应。为癌症治疗提供一种新的策略，实现针对肿瘤细胞的特异性代谢治疗。
【参考文献】Hu X, Zhang B, Zhang M, Liang W, et al. An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy. Nat Nanotechnol. 2024 Aug 5.
