撰文 |  Garry Hamilton

编译 | 顾卓雅

人类的基因组从哪里来？

毋庸置疑，我们的基因组一半来自父亲，一半来自母亲。但是，你或许有所不知，母亲给你的基因组要比父亲多一点点。

这多出的一点点来自母亲的线粒体。作为生命的能量工厂，线粒体从受精卵开始就为个体生长发育的每个环节提供着能量，它拥有自己的基因组并可以进行自我复制。线粒体非常重要，却变异快速，一旦出了问题就会引起严重的疾病。英格兰东北部城市桑德兰的莎伦·贝纳蒂（Sharon Bernardi）就是线粒体疾病的受害者，她的七个孩子全部死于线粒体疾病，其中六个在出生后数小时内死亡。目前，英国每6500个新生儿中就有一个患有线粒体缺陷，严重时会危及生命，但目前针对线粒体疾病尚无有效的疗法，许多妇女只能承受失去子女的痛苦。

今年2月，英国下议院通过了应用线粒体置换疗法的法案，该疗法可以将卵子中不正常的线粒体用其他女性健康的线粒体来替换，是目前让患有线粒体疾病的妇女生出健康孩子的唯一可行方法。通过这一疗法出生的孩子将拥有一个父亲和两个母亲的遗传物质，供体女性的线粒体基因组占孩子全部基因组的百分之一。

此前，用三人的遗传物质产生后代的提议已经过了长达三年半的伦理讨论。法案虽已通过，许多科学家仍然担心这个决定过于草率。

由于线粒体基因组很小，很多支持者认为，线粒体置换对胎儿表型不会有太大影响。的确，人类的核基因组由30亿对碱基组成，包含约2万个基因，而线粒体基因组只有1万7千对碱基，仅有37个基因。不仅如此，线粒体基因组的变异速度还很快，大约是核基因组的十倍，普遍的观点认为这些变异是中性的，不会影响功能，仅能反映过去的迁徙历史。

然而，早在二十世纪80年代，美国布朗大学的进化生物学家戴维·兰德（David Rand）就提出，线粒体的变异可能不是中性的，而是“控制了重要的代谢”。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，线粒体不仅仅是能量工厂，同时也会影响包括细胞凋亡和免疫应答在内的一系列细胞活动。

线粒体的差异是否能导致功能上的差异，验证方法之一就是交换实验。但这个看似简单的方法要在哺乳动物中实现却困难重重。兰德最初选用了果蝇。他先杂交了两个线粒体不同的果蝇品系，再进行多次回交，直到两个品系的线粒体完全互换。随后，他将核基因组相同、线粒体基因组不同的果蝇放在一个笼子里繁衍，随后发现拥有特定线粒体的果蝇很快占据了多数，这说明线粒体中的某些功能赋予了这些果蝇生存优势。

线粒体的差异不仅仅体现在实验室中。二十年多年前，美国斯克里普斯海洋研究所（Scripps Institution of Oceanography）的荣恩·伯顿（Ron Burton）发现太平洋沿岸的一类微小的桡足类甲壳动物在杂交后会发生剧烈的适应性崩溃。有两条线索让伯顿怀疑原因是核基因组和线粒体基因组的错配。首先，这两个群体的线粒体基因组差异巨大；其次，发生的适应性缺陷都源于能量产生方面的问题。这个怀疑在伯顿的实验室变成了板上钉钉的事实。伯顿使用不健康的个体进行杂交使线粒体和核基因组能正常配对，得到的后代都很健康。

哺乳动物中的实验尽管进行得非常艰难，但也得到了一些类似的结论。费城儿童医院的线粒体和表观遗传医学中心负责人道格拉斯·瓦利斯（Douglas Wallace）通过杂交实验得到了核基因组相同、线粒体基因组不同的小鼠。这些杂交小鼠的生理节律发生了改变，而且在迷宫中表现较差，在实验条件下更容易紧张。而人类中只有间接证据表明线粒体的影响，特定的线粒体单倍型可能与一些代谢紊乱如二型糖尿病、帕金森病和癌症相关，而一些正常的变异则可能与基本的性状，如寿命和运动能力有关。2009年发表的一项研究比较了两个欧洲的人类家系，他们的核基因组相同，因为线粒体不同被称为J和H。研究发现，J类人群的细胞中线粒体数量是H类人群中线粒体数量的两倍，这将大大影响线粒体蛋白的产量和产能能力，从而影响许多的生命活动。

那么这些变异到底如何影响这样广泛的生物学功能呢？部分的影响似乎源于它们和核基因组的关联。核基因中大约有1500个基因与线粒体的功能相关，其中76个基因编码的蛋白质可以和线粒体编码的多肽结合。3D建模结果表明，如果核蛋白与线粒体蛋白的结合非常精确，那么仅仅一个变异都可能破坏这种结合。而产能过程中产生的许多分子，如自由基，会对衰老、炎症和一些基本细胞功能有直接的影响。此外，今年五月，耶鲁大学的杰拉尔德·沙德尔（Gerald Shadel）的研究团队在小鼠中发现，线粒体DNA可以自己触发一种对抗病毒感染的先天免疫应答。科学家们还发现，线粒体存在着“一基因两用”的情况。比如2001年日本研究者发现的一种神经保护因子humanin可以在糖尿病易发小鼠和大鼠中提高胰岛素敏感性，而这个多肽的编码区位于16S核糖体RNA编码区内部。三月，美国研究者发现了另一个例子，MOTS-c，这个基因也隐藏在另一个基因内，其编码的蛋白类似于一种激素，可以提高小鼠的胰岛素敏感性并防止肥胖。

现在，科学家怀疑有许多未知基因隐藏在线粒体基因组中，它们编码的多肽或RNA可能参与了线粒体-核基因组的互作。这种高度进化的互作让很多研究者担心线粒体置换疗法的安全性。他们认为在其他生物中进行的线粒体交换实验不该被忽视，因为人类在线粒体-核基因组互作上与其他物种非常相似。伯顿表示，在替换疗法中，线粒体-核基因组互作带来的影响可能在出生时并不显著，但是对代谢的方方面面影响很可能会在数十年间体现出来。

德国蒂宾根大学进化生物学家克劳斯·莱因哈特（Klaus Reinhardt）、澳大利亚莫纳什大学戴米恩·道林（Damian Dowling）和英国萨塞克斯大学的爱德华·莫罗（Edward Morrow）2013年在《Science》杂志上表达了他们的担忧，他们认为应该深入研究线粒体置换疗法对成年后的影响，并且应该在置换疗法前进行单倍型匹配，以便找到最适合的线粒体。

然而，英国纽卡斯尔大学和俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的科学家们作为线粒体置换疗法的先驱，指出他们在2009年已经成功通过线粒体置换疗法诞生了健康的恒河猴。他们认为线粒体交换实验中使用的果蝇和小鼠已经在实验室自交了多年，所以不同株系的基因型差异巨大，容易造成线粒体不匹配，而人类一直处于混交中，不同人的遗传差异没有那么大。

最终，英国人工授精与胚胎学管理局（HFEA）发表了一封书面声明来回答这些问题，声明指出，他们可以考虑“将单倍型匹配作为初筛，但可能用处不大。”

实际上，拥有双亲之外线粒体的案例之前就已经存在了。二十世纪90年代晚期，美国曾使用健康供体的细胞质来治疗不孕症，替换过程可能也伴随了线粒体置换，当时有17例成功孕育了新生儿。2001年，这种疗法在美国食品药物管理局（FDA）要求对其进行临床安全研究后随即终止，但之后并没有对这些孩子出生后的健康情况进行跟踪研究。

另外，还有人认为法案的通过可能会导致疗法的过度使用。在监管不力时，会发生过多的线粒体更换。但也有科学家认为立法已经足够明确，供体线粒体仅仅会被用于防止线粒体疾病。

你的基因组从谁那儿来？答案不再是唯一的。在不久的将来，有人可能会拥有来自三人的基因组。不一样的线粒体基因组会带来什么样的改变呢？让我们谨慎前行，拭目以待。

编译来源：Garry Hamilton. (2015). The mitochondrial mystery. Nature, 525(7568): 444–446.

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