编者按：第57届欧洲肝病学会（EASL）年会已于2022年6月22-26日在英国伦敦举行，会上有大量的肝病相关新进展亮相，肝霖君将持续为大家分享。随着对ALT正常、HBV DNA低水平的慢乙肝患者的关注程度越来越高，相关研究也越来越多，已有多项临床研究显示ALT正常的慢乙肝患者有相当一部分存在显著的肝组织病理学改变（相关链接一、二）。近日，EASL2022发布的大会摘要中公布了两项来自中国的最新研究，再次证实根据目前不同的ALT正常值上限（ULN）的标准，ALT正常的慢乙肝患者中仍有相当一部分存在显著肝脏病理学改变，因此建议降低ALT ULN。
研究一 不同ALT ULN标准下，ALT正常、HBV DNA阳性的无显著肝纤维化的慢乙肝患者中存在显著肝脏炎症的比例均高于25%
背景与目的
慢乙肝国际指南或推荐意见对ALT正常值上限（ULN）的设定并不相同。本研究探讨了HBV DNA可检测到的亚洲慢乙肝患者在不同ALT ULN标准下的显著肝脏炎症比例。
研究方法
本研究纳入来自4家医院接受肝活检的HBV DNA可检测到的慢乙肝患者。通过Scheuer评分评估患者的肝组织炎症和肝纤维化情况。EASL 2017和APASL 2015指南将ULN定义为40 U/L，AASLD 2018指南将ULN定义为35/25 U/L（男/女），东亚推荐意见2020将ULN定义为30/19 U/L（男/女）。显著肝组织炎症和显著肝纤维化的定义分别为G ≥ 2和S ≥ 2。
研究结果
共纳入921例患者，其中69.5%（640例）存在显著肝组织炎症，62.6%（577例）存在显著肝纤维化。有显著肝纤维化和无显著肝纤维化的患者中分别有85.6%和42.4%存在显著肝组织炎症。
在ALT正常、HBV DNA阳性的慢乙肝患者中，当ALT ULN为30/19 U/L（男/女）时，存在显著肝组织炎症的患者比例为43.8%；当ALT ULN为40 U/L或35/25 U/L（男/女）时，存在显著肝组织炎症的患者比例分别为53.1%和48.1%。
在ALT正常、HBV DNA阳性的无显著肝纤维化的患者中，不同ALT ULN标准下存在显著肝组织炎症的患者比例不同，各组分别为30.7%（40 U/L）、27.3%（35/25U/L）和25.0%（30/19 U/L）。
研究结论
不论按照目前哪种ALT ULN标准，均有超25%的ALT正常、HBV DNA阳性且无显著肝纤维化的慢乙肝患者存在显著肝组织炎症。慢乙肝患者ALT的最佳ULN值得进一步研究，迫切需要新的肝脏炎症生物标志物。
研究二 不同ALT ULN标准下，ALT正常的慢性HBV感染患者的肝脏病理损伤占比不同
背景和目的
比较分析不同ALT ULN标准下，ALT正常的HBV感染患者的肝脏病理及临床特点，探讨开始抗病毒治疗的ALT正常阈值。
研究方法
本研究纳入667例于2014年1月至2020年12月接受肝活检的慢性HBV感染者的临床资料。纳入标准为ALT < ULN且HBV DNA阳性（> 30 IU/mL）。根据ALT的ULNs将患者分为ALT Ⅰ组（男性< 30 IU/L，女性< 19 IU/L）、ALT Ⅱ组（30 IU/L ≤ 男性 < 35 IU/L，19 IU/L ≤ 女性 < 25 IU/L）和ALT Ⅲ组（35 IU/L ≤ 男性 < 40 IU/L，25 IU/L ≤ 女性 < 40 IU/L）。分析各组临床病理特征及其相关性，并分析不同ALT的cut-off值对显著肝组织病理损伤的影响。
分组情况
研究结果
三组中GS Ⅱ（G ≥ 2和/或S ≥ 2）的患者比例分别为26.05%（99/380）、32.03%（41/128）和46.54%（74/159）。
三组间的G和S的平均Ridit值以及G Ⅱ（≥ G2）、S Ⅱ（≥ S2）和GS Ⅱ的占比均存在显著差异（P < 0.001）。三组患者的性别组成、HBsAg阳性、ALT、AST、APRI、LIF-5水平均有显著差异（P < 0.01）。γ-谷氨酰转肽酶水平与肝组织损伤呈正相关，PLT、白蛋白/球蛋白以及HBV DNA水平与肝组织损伤呈负相关。
所有患者G Ⅰ（< G2）与G Ⅱ、S Ⅰ（< S2）与S Ⅱ、GS Ⅰ（< G2 + < S2）与GS Ⅱ的ALT阈值分别为21.5 IU/L、22.5 IU/L和25.6 IU/L。男性患者的分别为25.6 IU/L、23.5 IU/L和25.6 IU/L。女性患者的分别为17.5 IU/L、22.5 IU/L和25.5 IU/L。
研究结论
不同ALT ULN下，ALT正常的慢性HBV感染者的显著肝病理损伤有统计学差异。判断显著肝脏病理损伤的ALT正常阈值（诊断临界值）建议调整为25 IU/L。
肝霖君有话说
ALT 是反映肝脏炎症最直接的指标，国内外指南多推荐ALT高于ULN即需要开展抗病毒治疗，但是国际上ALT的ULN标准尚不统一。近年来越来越多的研究显示，ALT正常的慢乙肝患者中有较高比例的患者出现明显的肝组织学改变，有些甚至出现肝硬化（相关链接一、二）。
近期发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，对于血清 HBV DNA 阳性者，无论 ALT 水平高低，只要经过无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症 (G ≥ 2) 或纤维化（F ≥ 2）的患者，都建议抗病毒治疗（相关链接）。庄辉院士也曾做过有关“慢性乙型肝炎启动治疗的ALT阈值探讨”的报告（相关链接）。
最近美国肝炎防治基金会发布的《逐步简化慢性乙型肝炎治疗标准》将抗病毒治疗标准逐步简化至只要血清中可以检测到HBV DNA，不论ALT是否升高都需要进行抗病毒治疗（相关链接）。
而这两项研究结果都证实了在目前的ALT ULN标准下，ALT正常的患者中仍有相当一部分存在显著肝脏炎症，因此建议降低ALT ULN，使更多的患者尽早接受治疗，尽早受益。
参考文献：
[1] Liu J, Wang J, Zhu L, et al. Liver inflammation in asian chronic hepatitis B patients with detectable HBV-DNA and normal alanine aminotransferase according to diverse upper limits of normal. EASL2022. Abstract (THU403).[2] Hu A, Jiang S, Shi X, et al. Analysis on the normal threshold of alanine aminotransferase level based on liver pathology in patients with chronic hepatitis B. EASL2022. Abstract (THU418).
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