1 Payload 机制
| 类别 | 代表分子 | 机制 | 代表 ADC / 靶点 |
|---|---|---|---|
| 微管抑制剂 (Microtubule Inhibitors) |
MMAE、MMAF (Auristatins)；DM1、DM4 (Maytansinoids) | 结合 β-tubulin，阻断微管动力学，诱导 G2/M 期阻滞与凋亡 | Brentuximab vedotin (CD30)、T-DM1 (HER2)、Enfortumab vedotin (Nectin-4) |
| 拓扑异构酶 I 抑制剂 (Topoisomerase I Inhibitors) |
Exatecan 衍生物 (DXd)、SN-38 | 稳定 TopoI-DNA 复合物，诱发 DNA 双链断裂 | Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, HER2)、Sacituzumab govitecan (TROP2) |
| DNA 烷化剂 | PBD 二聚体、Duocarmycins | 在 DNA 小沟形成交联，高效诱发损伤 | 部分血液肿瘤 ADC |
| RNA 聚合酶 II 抑制剂 | α-Amanitin | 选择性抑制 Pol II，阻断 mRNA 合成 | 在研 ADC 管线（如 HDP-101） |
2 Dual-Payload 组合机制（依据 2026 AACR 摘要整理）
| 重点机制组合 | 代表资产 | 协同机制要点 | 核心观点 |
|---|---|---|---|
| TOP1i + 微管抑制剂 (Microtubulin/MMAE) | IB13020、IB13028、JSKN021、XYD8006、CAN016 | 细胞周期 + 旁观者效应互补：分别作用于 S 期与 M 期，同时利用不同 payload 的膜通透性差异（如 DXd 强旁观者效应 vs MMAE 中等）扩大杀伤范围。 | 最主流组合：占已披露项目的 50% 以上。通过“细胞周期互补 + 扩散能力差异”缓解肿瘤抗原异质性及旁路逃逸问题。 |
| TOP1i + ATR 抑制剂 (ATRi) | HMBD-802 (Ph1)、PLB-015、CBB-120 | 复制压力 + 检查点崩溃（合成致死）：TOP1i 诱导 replication stress，ATR 抑制削弱 S/G2 checkpoint，导致复制叉崩溃和细胞凋亡。 | 机制最明确方向之一：临床推进较快。核心挑战在于通过定点释放控制 ATRi 系统性毒性，从而建立足够的治疗窗口。 |
| TOP1i + RNA Pol II 抑制剂 (RNA Pol IIi) | 康弘药业 KH-815 (Ph1)、KHN922 (Ph1) | 短半衰蛋白耗竭：抑制转录后快速降低 MCL-1、MYC 等抗凋亡/增殖相关蛋白水平，从而降低细胞凋亡阈值并增强 DNA 损伤杀伤效果。 | 差异化机制探索：通过靶向短半衰蛋白依赖性肿瘤，可能克服部分由抗凋亡通路驱动的 DXd 耐药，但适用人群及机制仍需临床验证。 |
| TOP1i + pan-RAS 抑制剂 (pan-RASi) | 上海亲合力 IMD2146 | 信号抑制 + DNA 损伤协同：pan-RASi 抑制肿瘤生存信号通路，并可能影响 DNA 修复相关网络（如 HR 通路），增强对 RAS 驱动肿瘤的杀伤。 | 前沿探索方向：尝试将信号通路抑制剂转化为定点释放载荷。其对 DNA repair 的调控及高 DAR (16) 带来的安全性仍需进一步验证。 |
| TOP1i + Wnt 抑制剂 (Wnt-i) | 尚未公开命名资产 (Sutro STRO-004 系列早期探索) | CSC 靶向 + 修复通路影响：Wnt 抑制可能影响肿瘤干细胞（CSC）维持，并调控 FA/BRCA 等 DNA 修复通路，从而增强 TOP1i 效应。 | 机制吸引但风险较高：受限于 Wnt 通路相关系统毒性（如骨/肠道）及 CSC 转化不确定性，开发难度和临床风险均较高。 |
3 Linker 汇总
| Linker 类型 | 触发机制 | 代表 linker | Linker 名称解释 | 代表 ADC | 特点 | 缺点 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Acid-cleavable | 酸性 pH | Hydrazone | 腙键（Hydrazone bond）：醛/酮与肼形成的酸敏感键，在酸性内体/溶酶体中断裂 | Mylotarg | 早期经典设计 | 血浆不稳定 |
| Protease-cleavable | 溶酶体蛋白酶 | Val-Cit | Valine–Citrulline：缬氨酸-瓜氨酸二肽 linker，常与 PABC 自毁基团联用 | Adcetris | 当前最主流 | 依赖 lysosome |
| Protease-cleavable | Cathepsin 切割 | Val-Ala | Valine–Alanine：缬氨酸-丙氨酸二肽 linker，对部分蛋白酶切割更稳定 | 多个 DXd ADC | 稳定性较好 | 可能有 species 差异 |
| Protease-cleavable | Tetrapeptide | GGFG | Gly-Gly-Phe-Gly：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸四肽 linker，Enhertu 经典设计 | Enhertu | 高释放效率 | linker 复杂 |
| Disulfide linker | 还原环境 (GSH) | SPDB | N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)butanoate：含二硫键的可还原 linker | 早期 maytansinoid ADC | 肿瘤还原环境激活 | 血浆易交换 |
| β-glucuronide | β-glucuronidase | glucuronide linker | 葡萄糖醛酸 linker：被 β-glucuronidase 切割后释放 payload | 新型 TOP1i ADC | 肿瘤特异性较高 | 合成复杂 |
| Phosphatase-cleavable | 磷酸酶 | phosphate linker | 磷酸酯 linker：通过磷酸酶水解释放 payload | 新型平台 | 水溶性好 | 临床较少 |
| Sulfatase-cleavable | sulfatase | sulfate linker | 硫酸酯 linker：依赖 sulfatase 酶切割 | 探索阶段 | TME selective | 数据少 |
| ROS-cleavable | ROS | thioketal | 硫缩酮（Thioketal）linker：在 ROS 条件下断裂 | 研究阶段 | TME responsive | 稳定性挑战 |
| Non-cleavable | ADC 整体降解 | SMCC | Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate：经典不可切 linker，连接 Lys 与 Cys | Kadcyla | 极稳定 | bystander 弱 |
