《洛丽塔》是纳博科夫的一部巨著，也是他最富有争议的一个作品。还作为心理学领域研究的一个案例。
37岁的亨伯特邂逅12岁的少女洛丽塔。仿佛看见死去的爱人在眼前复活，亨伯特欣喜若狂。为了接近洛丽塔，他成了洛丽塔家的房客，甚至娶了洛丽塔的寡母夏洛特·黑兹。每天，在日记本上，亨伯特热烈地倾吐着对洛丽塔的绮思。一天，夏洛特发现了日记，但随即死于意外车祸。没有人发现亨伯特的秘密，他成了众人同情的鳏夫。
以继父的身份，亨伯特去夏令营接出了洛丽塔。当晚在“受惑的猎人”旅馆，二人发生了关系。在亨伯特看来，是洛丽塔勾引了他，他甚至不是洛丽塔的第一个情人。从那以后，亨伯特带着洛丽塔驾车周游全美，简陋的汽车旅馆成了他们的习惯性住所。一年后，亨伯特收入告罄，便在东部安顿下来，他在大学法语系开设讲座，把洛丽塔送进了当地的女子学校。翌年，洛丽塔参加短剧《受惑的猎人》的排演，疑神疑鬼的亨伯特深感不安，于是带着洛丽塔开始了又一轮旅行。不久之后，洛丽塔突然失踪，气急败坏的亨伯特多方寻找未果，终于旧病复发，重新回到疗养院。
随后的两年里，亨伯特一面担任客座教授，一面和成年女性丽塔一起、按照曾和洛丽塔走过的路线巡游。善良而简单的洛丽塔给了他以安慰，但是却永远无法替代洛丽塔。1952年，亨伯特意外地收到了洛丽塔的来信，声称她已经结婚、怀孕、并且需要钱。在肮脏的贫民窟里，他找到了憔悴邋遢的洛丽塔，弄清当初拐走她的是剧作家克莱尔·奎尔蒂。奎尔蒂昔日是夏洛特家的座上客，也是一个性变态者，早在亨伯特之前就与洛丽塔发生了关系，因为导演《受惑的猎人》而再度与洛丽塔相遇。拐走洛丽塔后，奎尔蒂强迫她拍春宫电影，后来又将她抛弃。流离失所、未老先衰的洛丽塔，最后嫁给一个贫穷耳聋的退伍兵。亨伯特心如刀绞，认识到“没有任何东西能使我的洛丽塔忘却我使她承受的邪恶色欲”。他找到奎尔蒂，以洛丽塔父亲的名义开枪打死了他。亨伯特被捕了，在狱中的56天里写下了《洛丽塔、或一个纯洁的鳏夫的自白》。他坚信，自己的这部作品能使洛丽塔永远活在后世人们的心中，这是他们二人能够共享的惟一的不朽。
宿命般的爱情带着原罪，一个中年男人爱上一个12岁女孩，让这个故事染上了一种不寻常的色彩，也是被道德攻击的重点。但是这个中年男人描述的、所做的，又不得不使我们相信这是爱情，是真实的爱情。热烈的欲望、失控的行为都不可避免让这出爱情两败俱伤，成为悲剧。
1956年，纳博科夫在文章《谈谈一部叫做〈洛丽塔〉的书》中指出：“我既不是说教小说的读者，也不是说教小说的作者。……《洛丽塔》毫无道德寓意。在我看来，一部虚构的作品得以存在仅仅在于它向我们提供了我直截了当地称之为审美快感的东西。”他反对那些故作深刻的主题解读，像“古老的欧洲诱奸年轻的美国”或“年轻的美国诱奸古老的欧洲”；更反对那些流于表面的批评，包括对此作“色情”或是“反美”的指责。
她的皮肤在灯光下亮闪闪的，她的乌黑的睫毛缠结在一起，她那暗淡的灰色的眼睛比任何时候都显得茫然。于是我心中的柔情就变得更加强烈，变成羞愧和绝望。我总把我那孤独轻盈的洛丽塔搂在我冰冷的胳膊里，轻轻摇着她哄她入睡。我会埋在她温暖的秀发里呻吟，爱抚她，默默为她祈祷。突然，讽刺的是，肉欲又开始袭来。“噢，不，”洛丽塔总深深地叹一口气说。接下去，所有一切都破灭了。
“洛丽塔，我的生命之光，我的欲望之火。我的罪恶，我的灵魂。洛－丽－塔：舌尖向上，分三步，从上颚往下轻轻地落在牙齿上。洛、丽、塔。”
