题目：Peripartum Cardiomyopathy as a Part of Familial Dilated Cardiomyopathy
作者：K. Y. van Spaendonck-Zwarts等
期刊：Circulation
发表时间：2010年5月
简介：本文发现的是PPCM和DCM患者中可同时存在于一个家族，且在1个家族中发现了DCM致病基因中有1个致病性突变。
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一. 研究人群：
Department of Cardiology, University Medical Centre Groningen所收集的DCM病例及PPCM病例。
DCM定义为：reduced systolic function of the left ventricle (LVEF <0.45) and dilation of the LV (LV end-diastolic dimension >117% of the predicted value corrected for BSA and age) and only after identifiable causes like severe hypertension, coronary artery disease, and systemic diseases have been excluded.
FDCM定义为：there are ≥2 affected family or if a first-degree relative of aDCM patient died suddenly before 35 years of age.
PPCM定义为：development of cardiac failure in the last month of pregnancy orwithin 5 months after delivery; LV systolic dysfunction (LVEF <45%); noidentifiable cause for cardiac failure, and no recognized heart disease beforethe last month of pregnancy. 但本文中该兴趣的为1年内未完全康复（左心室功能和尺寸恢复正常）的病例。
对照人群：
300 ethnically matched control
二. 方法：
1. 基因分析
分析的基因
LMNA、TNNT2、MYH7的外显子及相邻的参与剪接的内含子区域。但在某个家族（家族1b）中，涉及到了ACTC1、CSPR3、DES、LMNA、MYBPC3、MYH7、TNNC1 、TNNI3、TNNT2、TPM2。
突变检测方法
变性高效液相色谱分析、变性梯度凝胶电泳、测序。为检测LMNA基因较大的缺失或重复 (>1个外显子)，使用multiplex ligation-dependentprobe amplification test。
三. 结果：
1. 含PPCM的FDC检索
由于本文中对含PPCM的FDC检索分为两个步骤（见讨论）
1) 共90个FDC家族，其中5个家族中有≥1例PPCM。
2) 3例PPCM患者（1年内未痊愈的患者）中，在其家族中均发现了未诊断的DCM。
2. 突变分析及解释
5个DCM家族的先证者及3名PPCM患者未发现LMNA、TNNT2、MYH7的突变。
但在家族1b中，发现了cardiac troponin C, TNNC中的一个突变(c.149A>G, p.Gln50Arg in TNNC1）。
对于该突变，文中认为是致病的（pathogenic）：
1) 该突变导致谷氨酸改变，而该氨基酸位于高度保守区域；
2) 该突变导致的谷氨酸改变位于参与到蛋白-蛋白相互作用的small critical linker region (3 amino acids) between 2 calcium-binding/EF-hand (helix-loop-helix)，因此可能影响其正常功能；
3) 该突变在该家族中与疾病共分离；
4) 该突变未在对照组中出现；
5) 生物信息学软件预测的结果
PolyPhen-2
网站：http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/
输入：p.Gln50Argin TNNC1(P63316)
输出：HumDiv: Thismutation is predicted to be POSSIBLY DAMAGING with a score of 0.933(sensitivity: 0.80; specificity: 0.94)
HumVar: This mutation is predicted to be PROBABLY DAMAGING with a score of 0.943 (sensitivity: 0.65; specificity: 0.91)
SIFT
网站同下面的PROVEAN
输入：P63316 50 Q R
输出：SCORE:0.000 PREDICTION: Damaging
PROVEAN
网站：http://provean.jcvi.org/index.php
输入：P63316 50 Q R
输出：SCORE: -3.58 PREDICTION: Deleterious
四. 结论
作者在90个DCM家族中发现了5例PPCM患者，以及在3例PPCM患者的家族中发现了DCM。在1个家族中国发现了一个新的致病性突变。因此作者认为PPCM的一部分是FDC的首发表现之一。
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佳句
PPCM probably develops as a result of a complex interaction of pregnancy-associated factors and genetic factors. In other words, against a background of genetic susceptibility, factors associated with pregnancy could lead to PPCM.
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讨论
1. 本文作者认为的本文的优缺点是什么？
他们提出，该文第一个系统地研究PPCM和家族性DCM的关系。而此前一直认为PPCM是非家族性、非遗传所致的DCM。这项研究提示PPCM中可能有一部分为家族性的，PPCM可作为家族性DCM的首发临床表现的一种。这可能意味着针对于家族性DCM的遗传筛查和咨询可能扩展至PPCM患者，也可使有DCM家族史的孕妇警惕PPCM的发生。
作者认为本文中PPCM患者数过少，使用PPCM进行筛查时使用了临床预后较差的病例，而未对所有PPCM进行筛查（文中给出的理由是考虑到可能有chances of identifying clinically relevant findings seemed smaller than the possible side effects [like psychological stress, unforeseen diagnostic findings outside this context, and problems with health insurance] that might arise from such screening）。基于此，也无法比较家族性DCM的PPCM患者与非家族性PPCM的患者的结局。
2. 你有什么想法？
本文对于“Peripartum Cardiomyopathy as a Part of Familial Dilated Cardiomyopathy”的证明力度不足。文中发现的是PPCM和DCM患者中可同时存在于一个家族，且发现了1个家族中携带致病性基因。这种共存可能是巧合所致吗？可使用更大规模的样本，比较家族性DCM中PPCM的发生率与人群中PPCM的发生率（独立性检验？）来判断二者是否相关。
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题目：Rare Variant Mutations in Pregnancy-Associated or Peripartum Cardiomyopathy
作者：A. Morales等
期刊：Circulation
发表时间：2010年5月
简介：作者在其FDC队列中的4110名女性中发现了45例PPCM/PACM，其中有测序数据的19例中有6例发现了可能的DCM致病基因。
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一. 研究人群
Familial Dilated Cardiomyopathy Research Project cohort 4110名女性。
DCM定义为：left ventricular enlargement with systolic dysfunction, with coronary artery disease, cardio-toxic exposures, and other known causes ruled out
FDC定义为：DCM in which the patient and at least 1 relative had IDC
PPCM及PACM定义：onset during pregnancy or 5 months after pregnancy and for cardiovascular dataindicating an EF <50% and/or M-mode fraction <30% and LV end-diastolic dimension >97.5th percentile based on a gender- and height-based method
二. 方法
分析的基因
14名患者共测序了14个基因：CSRP3, LDB3, MYH7, SCN5A, TCAP, TNNT2, LMNA, PSEN1, PSEN2, MYBPC3, MYH6, TNNIC, TNNI3, TPM
1名测序除LMNA, PSEN1, PSEN2之外
1名测序除PSEN1, PSEN2之外
1名仅测序LMNA
1名测序LMNA, PSEN1, PSEN2, MYBPC3, MYH6, TNNIC, TNNI3, TPM（其父测序了剩余的CSRP3, LDB3, MYH7, SCN5A, TCAP, TNNT2）
1名测序SCN5A
测序方法
Capillary-based Sanger sequencing，包括外显子及附近的内含子区域。
三. 结果
1) Familial Dilated Cardiomyopathy Research Project cohort中的4110名女性中发现了45例PPCM/PACM，其中42例unrelated cases。其中23例为FDC，12例为散发，其余7例分类不明。19例符合PPCM（其中有一对姐妹），8例PACM，其余18例分类不明。
2) 19名患者（13例FDC，6例散发性）有genetic data。6例中发现了nonsynonymous mutation。5例为PPCM，其中3例FDC，2例散发性。1例为PACM，为家族性。
Pedigree A: 白人。PACM，家族性。MYBPC3 Arg272Cys
Pedigree B：黑人。PPCM，家族性。MYH7 Gly1808Ala.
Pedigree C：白人。PPCM,家族性。SCN5A Arg222Gln
Pedigree D：白人。PPCM，PPCM, 家族性。PSEN2 Ser120Leu
Pedigree E：西班牙裔。PPCM，散发性。MYH6Arg568Cys
Pedigree F：白人。PPCM，散发性，TNNT2 Arg159Gln
四. 结论
作者在其FDC队列中的4110名女性中发现了45例PPCM/PACM，其中有测序数据的19例中有6例发现了可能的DCM致病基因。因此有一部分PPCM/PACM可能是由遗传因素造成。
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讨论
1. 该篇与上一篇有什么异同？
两篇文章发表于同一期Circulation杂志上，均研究了PPCM是否可能由遗传因素所致。两者的思路相似，收集PPCM病例，寻找其相关基因上的突变。检测的基因数量少、发现的突变少，在解释突变时，均采用了发现突变后人工审阅（利用对照组内突变频率、功能学数据、生物信息学分析预测、家系分析以及之前的文献报道等数据）。
后者除了典型的PPCM外，还纳入了PACM（在其之前的研究中，PACM与PPCM的临床结局没有显著差异，他们认为可以认为是同一疾病的不同）。前者在收集病例时分为两步。第一步是检索DCM病例的家族中是否有PPCM病例。第二步是检索PPCM病例的家族中是否有DCM患者。后者本身所搜索的队列人数更大。
