文献信息
- 标题：BONE METASTASIS: MECHANISMS, THERAPIES, AND BIOMARKERS
- DOI：https://doi.org/10.1152/physrev.00012.2019
- 杂志：2021, Physiol Rev 101: 797–855
- 作者：philippe.clezardin 里昂大学医学院 谢菲尔德大学肿瘤和代谢学系
文章大纲
总共分成了11个小结，每一个小结下面又有很多内容，包括会发生骨转移的癌症，骨转移的详细三步骤讨论，骨转移的症状，骨转移的治疗方法等等各个方面。
一、实体肿瘤骨转移的模式
ranging from mostly destructive (osteolytic溶骨) to mostly bone forming (osteoblastic成骨细胞)
下面是伴有溶骨性（白色箭头）或成骨细胞(黑色箭头）病变的骨转移的代表性x线片和组织学显示：
- 对于骨肿瘤切片，矿化骨染为绿色，而骨髓和肿瘤细胞染为红色；
- 值得注意的是：在成骨细胞病变中，可以观察到广泛的新编织骨woven bone（染成暗红色），导致新的骨小梁骨 trabecular bone的形成，填充骨髓腔bone marrow cavity（白色箭头）
二、骨定植进展
肿瘤细胞的骨定植是一个系列的事件，包括：
- 1)形成一个转移前的生态位，以吸引骨中的循环肿瘤细胞(ctc)
- 2)ctc在转移前生态位内的外渗和归巢，在那里它们与骨细胞外基质蛋白结合
- 3)维持肿瘤细胞在血管生态位和成骨细胞生态位的位置，肿瘤细胞通过与宿主细胞的特定粘附作用变得静止
三、参与骨转移形成的趋化因子及其受体
为了应对转移前生态位产生的促迁移和促炎分子，循环肿瘤细胞(ctc)穿过血管内皮细胞屏障和基底膜（这个过程称为外渗），进入新入侵的实质，在那里它们与特定的细胞外基质成分相互作用，促进它们的生存。
首先是肿瘤细胞外渗(Tumor cell extravasation)机制：在骨髓中，构成血管的血管内皮（称为血窦细胞）主要是不连续的和开窗的，这促进了造血干细胞的移植。因此，窦状窦可能对ctc更宽松，提示肿瘤细胞入侵骨髓对外渗机制的需求有限。事实上，肿瘤细胞劫持了造血干细胞所使用的分子机制。
涉及到的相关重要分子如下：
四、骨常驻肿瘤细胞的命运
骨驻留肿瘤细胞的命运是由多种激活蛋白激酶(MAPK) ERK1/2和p38活性之间的平衡决定的，其中ERK1/2磷酸化的转换有利于增殖，而p38的激活则导致沉默。
ERK1/2和p38活性之间的这种平衡是由几个因素控制的，这些因素要么促进休眠(绿色框)，帮助肿瘤细胞在血管和成骨细胞龛中生存，要么增强肿瘤细胞的活化和增殖(红色框)。
骨微环境：
增殖的肿瘤细胞容易受到免疫监视，导致肿瘤细胞被CD8+ T细胞和NK cell杀死。骨微环境还含有免疫支持加压细胞[骨髓源性抑制细胞(MDSCs)，调节性T细胞(Treg)，浆细胞样树突状细胞(pDC)]，帮助肿瘤细胞逃避适应性免疫。
五、溶骨性骨转移的形成机制
肿瘤细胞分泌的多种因子可直接或间接地通过刺激核因子κ b受体激活剂的分泌和抑制成骨细胞Osteoblast产生骨保护素来促进破骨细胞osteoclast介导的骨吸收。
- 成骨细胞：是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。 人类及动物体骨组织不断地进行着重建，骨重建过程包括骨的分解吸收与新骨的形成
- 破骨细胞：负责骨分解与吸收，而成骨细胞负责新骨形成
六、成骨细胞骨转移形成的调控机制
肿瘤细胞分泌的几种因子可直接促进成骨细胞分化：内皮素-1 (ET-1)，骨形态发生蛋白(BMP-2, BMP-6, Wnts
- BMP-4介导内皮细胞转化为成骨细胞 BMP-4 mediates conversion of endothelial cells into osteoblasts
- 成骨细胞分化的刺激与骨保护素(OPG)产生的增加，核因子-kappaB(RANK)配体(RANK-L)的分泌减少有关
- 肿瘤细胞会产生OPG
- 肿瘤来源的ET-1直接作用于成熟的破骨细胞，抑制破骨细胞的活性
因此，骨形成和骨吸收之间存在着强烈的不平衡，导致骨形成异常。
七、免疫细胞对骨转移形成的贡献
骨组织微环境中的先天免疫细胞和适应性免疫细胞同时具有促进肿瘤和抑制肿瘤的活性。
- CD8+T细胞和自然杀伤细胞(NK)细胞通过产生干扰素 (IFN)-r或trail/FASL诱导的细胞凋亡来消除肿瘤细胞
- 另一方面：肿瘤细胞可能通过诱导募集骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、浆细胞样树突状细胞(pDC)和调节性T细胞(Treg)来逃避免疫细胞(如CD8+T细胞)的细胞毒性活动，从而在骨组织微环境中诱导免疫抑制状态
- 除了具有抑制肿瘤的活性外，MDSCs还能分化为功能性破骨细胞
- 肿瘤相关的巨噬细胞和一群被称为骨瘤的专业骨组织巨噬细胞促进骨转移的形成
八、与骨转移进展相关的代谢途径
- 为了增加葡萄糖摄取，癌细胞上调葡萄糖转运体，特别是葡萄糖转运体1(GLUT1)
- 葡萄糖通过乳酸生产（有氧糖酵解）、葡萄糖-6-磷酸(G6P)和磷酸戊糖途径(PPP)进行核苷酸合成，并通过三羧酸(TCA)循环进行脂质生物合成和蛋白质乙酰化
- 乳酸通过单羧酸转运体(MCT)4从肿瘤细胞中释放出来，然后通过转运体MCT1被破骨细胞吸收
- 乳酸刺激破骨细胞介导的骨吸收，而脂肪酸、胆固醇和核苷酸则刺激肿瘤细胞增殖
九、左图：乳腺癌患者单发无症状骨转移的临床表现 右图：前列腺癌患者的孤立性无症状骨转移的临床表现
目前和新兴的骨靶向疗法
骨转换生物标志物的潜在临床应用价值
- Bone alkaline phosphatase 骨碱性磷酸酶
- Procollagen I carboxyl-terminal propeptide I型前胶原蛋白羧基端前肽
- Procollagen I amino-terminal propeptide 前胶原I型氨基末端前肽
- C-telopeptide c端肽
- N-telopeptide n端肽
- Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen I型胶原蛋白的羧基末端末端肽
- Tartrate-resistant acid phosphatase 5b 抗酒石酸酸性磷酸酶5b
- pyridinoline 吡啶诺林
- Receptor activator of nuclear factor κB ligand/osteoprotegerin 核因子κBligand的受体激活剂/骨保护剂
- MicroRNAs
