大规模临床已支持抗PD-1/PD-L1联合化疗作为无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。
通过晶体结构分析，特瑞普利单抗对人PD-1具有特异性，在一项临床前研究中，特瑞普利单抗比尼沃单抗产生更强的抗原特异性干扰素-g。其早期临床试验也显示出在晚期非小细胞肺癌中具有良好的抗肿瘤活性。
这项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（CHOICE-01）在中国59个医疗中心进行，研究人员比较了特瑞普利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为一线治疗无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
患者选择：
之前未接受过治疗、无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者。
入组患者总数：
共465人，其中特瑞普利单抗组：309人，安慰剂组：156人。
治疗方案：
特瑞普利单抗组：每3周1次特瑞普利单抗+联合化疗4-6个周期，随后特瑞普利单抗每3周1次特瑞普利单抗+标准化疗维持。
安慰剂组：每3周1次安慰剂+联合化疗4-6个周期，随后每3周1次安慰剂+标准化疗维持。
结果：
无进展生存期（PFS）：
中期PFS分析显示，在ITT人群中，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可降低42%的疾病进展或死亡风险，中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。最终PFS分析进一步支持了上述结果，PFS中位数为8.4个月和5.6个月，两组的1年PFS率分别为36.7%和17.2%。
总生存期（OS)：
中期OS分析中，特瑞普利单抗组中位OS未达到，安慰剂组为17.1个月，两组的1年和2年OS率分别为74.0%和72.8%，51.2%和33.9%，特瑞普利单抗组明显优于安慰剂组。
不良事件：
除一名患者外，所有患者都经历了至少一次治疗紧急不良事件。两组≥3级不良事件的发生率相似（78.6% VS 82.1%）。在特瑞普利单抗组中，致死性不良事件（5.5% VS 2.6%）、严重不良事件（44.8% VS 35.3%）、输液相关反应（2.6% VS 1.3%）以及导致停药的不良事件（14.3% VS 3.2%）的发生率更高。
在特瑞普利单抗组中，常见的不良事件包括甲状腺疾病、腹泻、水肿、肺炎和皮疹。这些不良事件中的大多数与接受检查点抑制剂治疗的患者中免疫相关不良事件的发展相一致。
生物标记物分析：
与低水平肿瘤突变负荷的患者相比，特瑞普利单抗组的高水平肿瘤突变负荷患者的无进展生存期受益率高于安慰剂组，无进展生存期中位数分别为13.1个月和5.5个月。
进一步分析发现，基因突变（包括RB1、KEAP1和SMARCA4）与治疗效果有显著的相互作用。
患有SMARCA4突变的患者，尤其是非鳞状亚组的患者，特瑞普利单抗组的无进展生存期明显优于安慰剂组，无进展生存期中位数分别为9.9个月和 2.9个月。而鳞状细胞亚组中RB1突变的患者，特瑞普利单抗组的无进展生存期比安慰剂组更差，无进展生存期中位数分别为4.2个月和8.2个月，这表明他们可能无法从联合治疗中受益。
对显著相互作用的基因进行基因集富集分析发现，局部粘连-PI3K-Akt信号通路突变的患者在特瑞普利单抗组中获得明显更好的无进展生存期和总生存期。
结论：
特瑞普利单抗联合化疗可显著改善未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期，且安全性可控。
参考文献：
Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.00727.
