文献：Jeffery N, Mundy A. Innovations in indwelling urethral catheterisation. BJU Int. 2020 May;125(5):664-668. doi: 10.1111/bju.14994. Epub 2020 Jan30. PMID: 31943706.
留置导尿管是常用医疗器械，自发明以来，很少被重新设计或修改。英国医院中，住院期间因各种不同的适应症留置导尿管的患者比例高达25%，居家疗养的患者中，长期使用导尿管的患者比例高达13%。泌尿外科医生十分熟悉导尿管的常见并发症，包括导尿管相关的尿路感染症状UTI（CAUTI），导尿管相关尿道损伤症状（CAUI），导尿管堵塞以及膀胱黏膜刺激征等。研究分析表明：每年英国国民医疗服务体系（NHS）因留置导尿管而花费的费用高达10～25亿英镑，且每年会造成2100名患者死亡。导尿管相关并发症的主要预防措施为：（i）严格限定置入导尿管的适应症，鼓励在适当时候拔除导尿管；（ii）制定培训计划。向医生和护士传授正确的留置导尿管的相关技术及其相关护理措施。除这些重要措施外，为进一步提高治疗的安全性，还迫切需要创新性的改善导尿管的设计方法。在这篇简短的回顾性分析中，英国伦敦医学院的NicolJeffery和Anthony Mundy简要概述了“留置导尿管的相关并发症”以及“为解决这些问题出现的一些改进措施”。
留置导尿管的历史
早在3500年以前，人们就已经开始使用经尿道插管帮助患者进行排尿了。公元前1500年，古埃及人最早描述了使用各种不同的工具（例如，芦苇，吸管，卷曲的棕榈叶，铜管等）可通过经尿道途径缓解男性患者的尿潴留症状。
1929年，Frederic Foley设计了一种乳胶自留式导尿管，这使得留置导尿管技术成为可能，开创了一个新纪元。同名的Foley导尿管有两个通道—第一个通道用于排尿，第二个通道用于使球囊充水，并维持导尿管在膀胱内的位置。导尿管尖端延伸至球囊之外，通过靠近导尿管端部的引流孔促进尿液排出。自从80年前被发明出来以后，Foley导尿管的设计一直没有出现任何大的改变，在临床上得到了十分广泛的应用。20世纪出现的创新性改进措施包括：无菌导尿管，前端弯曲式导尿管，三腔导尿管以及硅胶导尿管等。为进一步减少导尿管相关的尿路感染症状（CAUTI），人们对各种不同的导尿管涂层以及化学浸渍工艺进行了评估分析，但都不是很成功。
目前，留置导尿管的适应症包括：尿潴留，需严格计算排尿量的重大疾病，围手术期患者（尤其是手术时间被延长或泌尿外科手术后的患者）等。留置导尿管是尿失禁的最终治疗措施，尤其是当合并有皮肤损伤，骶骨或会阴部位存在压疮的情况下则更是如此。根据适应症的不同，可短期或长期（>30天）使用导尿管。如果需要在膀胱内长期置入引流管，清洁间歇性自我导尿方法（CISC）要优于留置导尿管的方法，但并非所有情况下都可以使用CISC方法。
（导尿管相关泌尿系统感染）CAUTI
CAUTI是一种常见的导尿管相关并发症，治疗费用高。CAUTI在所有与健康护理相关的感染中占比10%，每年约需花费9900万英镑的治疗费用，给NHS造成了很大的经济压力。留置导尿管的患者中，每天出现菌尿症的比例高达5%。对短期（2～10天）留置导尿管的住院患者开展的研究分析表明：住院期间，留置导尿管且出现菌尿症的患者中，出现临床症状或感染症状的比例为24%。4%的CAUTI住院患者会发展成为危及生命的败血症。留置导尿管绕过了宿主的自然防御机制，为细菌进入膀胱提供了一个直接通道，且为生物膜的形成提供了附着面。生物膜是表面附着有微生物的细菌菌落，并且可嵌入到自我形成的细胞外基质内。由于可免受宿主免疫应答以及抗菌药物的攻击，因此，被隔离在生物膜中的细菌在CAUTI发病机制中扮演者关键的角色。在生物膜内，细菌可以转移编码具有耐药性的基因，细胞与细胞之间可以通过细菌群体感应进行交流。
“新型导尿管涂层，材料以及相关设计”在预防CAUTI方面具有巨大的潜力，人们对其产生了浓厚的研究兴趣。相关工程技术方法主要分为2类：（i）抗微生物；或（ii）防污染染。抗菌方法包括：被动释放抗菌药物（通常通过浸渍导尿管表面或添加到水凝胶导管涂层中）以及非释放型接触杀伤（在导尿管材料中共价锚定抗菌复合药物）。研究人员还研发出了一些防污染染材料或使用非抗菌药物方法的防细菌粘附设计，例如:机械方法，带有不利于形成微生物附着的表面或化学方法。许多产品已经进行了体外实验，但尚未进入临床试验阶段也未进行临床应用。
导尿管在抗菌方面的优化一直是预防CAUTI的研究重点。市售的抗菌导尿管多使用银（Bardex® infection control [I.C.]硅胶和巴德公司研发的Lubri Sil I.C.硅胶导尿管[Bard, MurrayHill, NJ, USA]；美国康德乐健康集团研发的Dover硅胶导尿管[Cardinal Health Inc., Dublin, OH,USA]；或美国罗切斯特大学医学中心研发的呋喃西林涂层硅胶NF导尿管[Rochester Medical Corp.,Stewartville, MN,USA]）作为主动抗菌活性剂，但其临床试验效果并不理想。有证据表明，镀银导尿管可减少菌尿情况的发生，但在减少CAUTI方面却尚无能够令人信服的证据。涂有硝基呋喃类药物的导尿管在减少CAUTI方面具有临床边际效益，但却会增加患者的不适感。然而，其他许多抗菌药物（通过浸渍或涂层的方式附着）尚处于研究阶段，主要包括：抗生素（例如，利福霉素，司帕沙星，米诺环素，庆大霉素），防腐剂（例如，三氯沙，洗必太），一氧化氮以及抗菌肽等。被动释放抗菌药物主要存在的局限性包括：当所有活性药剂从导尿管中被释放出来后，不可避免的会丧失治疗活性。由于使用亚致死剂量还会使细菌加速产生抗生素的耐药性。纳米抗菌剂的研发对持续释放抗菌活性剂有一定的作用。接触杀灭是被动释放策略的替代治疗方法，抗菌物质与导尿管表面共价结合，能够避免抗菌活性剂枯竭的情况发生。新型非抗生素治疗方法能够避免细菌产生抗生素的抗药性，目前正在研究过程中，可将其整合到导尿管的涂层中，例如：噬菌体（细菌的天然捕食者）和细菌群体感应抑制剂（在生物膜内可切断细菌的通讯过程）。
由于自身独特的结构，不需要添加任何抗菌剂，防污染染材料或设计本身就具有抵抗细菌粘附的作用，还可抑制生物膜的形成。防污染染机制包括：水合力，空间斥力，静电斥力以及表面能较低等。防污染聚合物是一个快速发展的领域，将来有望能够成为一种抵抗CAUTI的新方法，且不会加速细菌产生抗生素的耐药性。CamstentLtd.（Cambridge,UK）研发出了一种可进行商业化应用的防污染聚合物涂层硅胶导尿管，与标准的无涂层导尿管相比，在首例人体试验中，其形成生物膜的情况有所减少。采用高通量微阵列方法来鉴别新型防污染聚合物，通过该方法可对“不同细菌对数百种不同聚合物的附着情况”进行检测。体外实验表明：覆盖有机硅涂层的新型聚合物可使细菌聚集的表面积减少30倍。其表面形状也可减少生物膜的形成。CookMedical（Bloomington, IN, USA）主要销售RadianceSharklet硅胶导尿管，其硅胶导尿管的表面具有独特的形状。在抗菌性方面，表面有Sharklet微型图案的导尿管优于对照组导尿管，可减少大肠杆菌在体外的定植，并可减少生物膜的形成，但在首个人体随机对照试验（RCT）中，却未使CAUTI的情况有所减少。其他防污染染方法尚未得到商业化应用，例如，亲水材料（例如，聚（乙二醇）刷），聚兼性离子（含等量正负电荷的中性分子）和纳米结构材料等。
机械式防污染导尿管是另外一种创新性的设计方法，可使导尿管免受生物膜的影响，并且不会导致细菌产生抗生素的抗药性。Uroshield（NanoVibronix Inc., Elmsford, NY,USA）是一种可附着在标准Foley导尿管上的小型外部设备，可产生沿导尿管表面传播的低能量声波，并可产生微小的振动，从而可干扰细菌在导尿管表面的粘附。一项对55名患者开展的双盲随机对照试验（RCT）表明：Uroshield治在“减少导尿管端部定植和减少CAUTI发生等情况”方面非常有效。另外一项新型防污染方法通过使表面主动变形的方法来分离导尿管上的生物膜。沿导尿管设计有4个额外的充气通道（在导尿管内壁与管腔平行）。将液体注入4个通道会给导尿管表面施加压力，已证实：在体外可通过机械方法去除引流管腔内90%的生物膜。另外一种令人振奋的创新是一种集生物膜检测和治疗功能于一体的柔性阻抗传感器。该传感器可滚动并可置入到导尿管内，与导尿管表面能够保持一致。电极阵列主要通过其电阻变化情况来检测生物膜，并可反馈给同一个电极阵列，以便使用生物电效应来消除生物膜。生物电效应是一种低强度的电场，具有人们并未完全了解的抗菌作用，与其他抗菌药物可产生协同作用。
还可采用一种比较简单的干预治疗措施来减少CAUTI：“在导尿管和尿袋之间设置一个阀门”。根据膀胱压力情况该阀门可自动打开或关闭。这种阀门模拟的是膀胱的自然生理机制，有助于重建膀胱充盈和膀胱冲洗的防御性机制。通过体外实验已经证明，3P导尿管阀门（3P innovation, Warwick, UK）可以减少感染情况的发生，研究人员计划在英国南安普顿大学（由NHS提供资金支持）开展一次体内试验。
（以上为他人翻译，原地址为https://www.cnhealthcare.com/articlewm/20211213/content-1294994.html）
导尿管堵塞
长期留置导尿管患者大概有一半几率会经历导尿管堵塞。导尿管堵塞是能产生尿素酶的微生物感染产生的结果，其中以奇异变形杆菌感染为主。尿素酶能分解尿素产生氨，从而升高尿液pH值，进而导致尿中磷酸铵镁和磷酸钙沉淀结晶，产生结晶型生物膜并且堵塞导管。对抗导尿管相关泌尿系统感染的导尿管技术革新也有利于解决导尿管堵塞。
大多数长期使用导尿管的患者都在社区，因此在出现膀胱胀痛、尿脓毒症或肾功能衰竭等并发症之前，可能不会注意到堵塞。因此，一种新兴的方法是开发pH响应传感器系统，以向患者或护理人员提供因奇异假单胞菌引起的紧急堵塞的预警，并提示更换导管。MBi（威尔士）有限公司（Bridgend，Mid Glamorgan，UK）能够制造一种硅基传感器条，该传感器条位于导管和尿袋之间，使用溴酚蓝的颜色变化反应pH值，为导尿管堵塞提供预警。在体外实验中，导尿管堵塞发生在该传感器从黄色变为蓝色发生19小时后，但在早期人体试验中，时间间隔为19天。目前正在进行进一步的临床试验，该传感器当下也还没有商用。Surender等人报道了可结合在水凝胶导管涂层中的发光镧系元素pH响应探针的使用。Milo等人研究了新型双层pH响应聚合物导管涂层（EUDRAGIT S100；Evonik Industries，Essen，Germany）的使用。尿液pH值升高会溶解导管涂层的外层，从而将荧光染料释放到尿液中，进而为即将发生的堵塞提供清晰的视觉警告。体外研究显示这些警报会发生在导管堵塞提前12小时。同样的技术也被制造成pH响应的“药片”，可以放在导管引流袋中。在体外实验证明，pH敏感的聚合物EUDRAGIT S100导管涂层携带噬菌体能延迟堵塞。在感染相关的尿液pH升高时，EUDRAGIT S100外层溶解，从内层释放噬菌体。在体外模型中，该系统将导管堵塞从13小时延迟至26小时。虽然上述反应系统正处于发展的早期阶段，但作为能更具需要释放抗菌剂的“智能涂层”有巨大潜力。
Mosli Lynch等人开发了另一种监测导管球囊压力变化的装置，通过显示膀胱压力升高来识别早期导管堵塞。该设备安装在导管和引流袋之间，并持续监测参数（例如，腹内压力、血尿、尿液比重、温度、尿液输出量），并将数据无线传输至患者的智能手机
膀胱粘膜刺激
几位泌尿外科专家提出了这样的担忧，即Foley导管的设计，其尖端突出在球囊上方，容易造成导管尖端接触损伤以及将粘膜吸入引流开口，从而对膀胱粘膜造成物理损伤。膀胱尿路上皮及其糖胺聚糖涂层的完整性是对抗导尿管相关泌尿系统感染（CAUTI）的重要防御机制。因此，膀胱粘膜刺激可能会增加CAUTI风险，并导致膀胱痉挛并发症。目前已有尝试来改进这一导管设计。DuetteTM尿路引流系统（美国佛罗里达州特奎斯塔Poisis Medical LLC）是一种商用导管，具有新颖的双球囊设计。第一个球囊是保留球囊，第二个球囊包围导管尖端以防止与膀胱粘膜的创伤性接触。引流孔位于两个球囊之间，防止因抽吸引起的粘膜损伤。Duette尿路引流系统已在165名患者中进行了临床试验，其CAUTI发病率有下降趋势。Flume导管（The Flume catheter Company Ltd， Saxmundham， Suffolk，UK）的特点是有一个气球将导管尖端充气包裹，而引流孔位于气球底部，因此，可防止导管尖端和引流孔与膀胱黏膜直接接触。Flume导管也将于2020年在英国开始临床实验。其他尿导管重新设计的尝试包括EZ Care导管（具有一个较小的碗状球囊，适合膀胱的自然形状；瑞典斯德哥尔摩文诺瓦大学资助的Ume大学）和CytoSure导管（具有圆形尖端和缩小的球囊底端轮廓；美国马萨诸塞州霍利斯顿CytoSure）。在一项动物研究中，与Foley导管相比，CytoSure导管有效减少了溃疡和炎症覆盖的膀胱面积百分比。
导尿管相关泌尿系统损伤（CAUI，Catheter associated urethral injury ）
由于男性尿道的长度和曲折的解剖结构以及前列腺增生（benign prostatic hypertrophy，BPH）、尿道狭窄和泌尿外科手术病史等病理状态，男性泌尿道插管较为困难。男性泌尿道插管患者的CAUI发生率为13.4‰。CAUI的机制包括尿道内意外球囊膨胀、导管尖端创伤导致假通道（最常见于尿道球部或尿道前列腺部）和患者自拔导管引起的损伤。发生 CAUI患者的急重后遗症发病率约为80%，这些后遗症包括危及生命的尿脓毒症、需要输血的严重血尿，所以一旦发生需要紧急手术干预。长期来看，患者容易形成尿道狭窄，Davis等人的一项前瞻性观察研究显示，78%的患者在发生CAUI后出现尿道狭窄。CAUI导致的财政负担和法医学意义重大。尽管努力教授正确的导尿管技术，但除非重新设计导尿管以确保安全插入，否则CAUI将继续发生。
标准的Foley导尿管不仅没有任何防止发生CAUI的功能，其固有设计缺陷也诱使损伤发生。已经证明，Foley导管的留置球囊可以产生巨大的充气压力（>700 kPa），这远远超过了造成人体尸体尿道破裂所需的压力（>150 kPa）。目前已经有为防止因球囊膨胀引起的CAUI而开发安全机制的课题。Class Medical有限公司开发了经尿道导管安全注射器（TUCCSTM）阀，这是一种可在市场上买到的装置，可连接在注射器和任何商业尿导管球囊膨胀毂之间。尿道内尝试球囊膨胀会产生高压，从而激活TUCCS阀，从导管系统中倒出液体，从而防止球囊膨胀到错误位置。在一项对100名需要导尿的男性患者进行的试点研究中，其中34名使用了TUCCS瓣膜，7%的患者（2个人）激活了该瓣膜的作用。安全医疗设计公司在其专利标志信号导管（Signal Catheter）外侧装备了第二个球囊（pilot balloon）。如果留置球囊在尿道内意外充气，第二球囊就会引流留置球囊内的液体，为留置球囊泄压。信号导管已在模型和尸体上研究中得到了评估结果，人体试验正在进行中。该设备已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，但未标记符合欧洲标准（CE），因此无法在欧洲上市。CAUI的另一个机制是气囊充气后意外取出尿道导管。Azar等人已获得无创尿导管的专利，该导管的设计可使过度牵引力使其滞留球囊脱离近端和远端段，从而通过导管的主腔排空球囊液体。在兔子模型中，与标准Foley导管相比，强行拔出无创性导尿管导致CAUI的病例较少。
Urethrotech公司（英国大伦敦泰晤士河沿岸金斯顿）采用了一种不同的方法来防止CAUI的产生，该公司开发了尿道插管装置（UCD）并申请了专利。UCD是市场上第一款采用集成亲水性镍钛合金导丝的导尿管，结合经皮穿刺（seldinger technique，这里译者不能确定，若有错误请指出）形成无创男性导尿术。大多数CAUI通常是在良性前列腺肥大的情况下非泌尿科医生多次尝试导尿术失败时发生。最近的一项非泌尿科医生的亲水导丝导尿管盲法研究证明，在绝大多数难以导尿的情况下无创导尿术都能成功实施。然而，由于需要专门的设备和该技术的“即兴”性质，非泌尿科医生尚未广泛采用该技术。UCD是一种专门设计和调节的装置，有助于非泌尿科医生使用经皮穿刺（seldinger technique）进行安全的尿道导管插入。英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）已批准，UCD作为一种成本效益高的二线尿道导管在使用标准Foley导尿管进行插管不成功时使用。UCD已在多个患者群体中进行了临床评估，结果良好，包括择期心脏手术患者、护士主导的试行拔除导尿管门诊（TWOC）以及正在进行重建泌尿系统的外科手术患者。在一项对接受择期心脏手术的男性进行的前瞻性观察性队列研究中，UCD组（n=100）中没有患者出现导管失败或外伤。相反，在Foley导管组（n=74）中，有3例发生CAUI，2例需要耻骨上膀胱穿刺造瘘。
结论
对于简单的Foley导尿管，早就应该进行创新设计修改了。考虑到导尿管引起的显著临床和经济成本，显然需要开发更安全的技术。尽管文献中有过多的导尿管创新，但进展到临床研究并不常见，转化到临床实践中也很少。作为泌尿科医生，我们必须支持研究人员和医疗器械公司努力解决现有Foley导尿管的众多缺点，并将创新转化为临床实践，以改善患者护理。
