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维生素K1注射液在儿科临床应用十分广泛，尤其是新生儿科，那么，我国维生素K1导致严重不良反应的概况如何？哪些因素会导致维生素K1产生严重不良反应？如何规避维生素K1的严重不良反应？
作者：儿科蜡笔小新 广州市妇女儿童医疗中心
维生素K1注射液在儿科临床应用十分广泛，主要用于维生素K1缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障碍或异常而致的出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症和新生儿出血，以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K1缺乏。特别是新生儿科，几乎所有的新生儿科都会在新生儿出生的前三天常规给予维生素K1。但是，维生素K1如果使用不当可导致严重过敏反应，甚至过敏性休克，需要引起足够的重视。先来看一个维生素K1所致的严重过敏反应的临床典型案例：
患儿，男，5天，体重3.2 kg，因消化道出血收入新生儿科，予维生素K1 +止血敏+5%葡萄糖注射液150 mL静脉滴注，1 min后出现紫绀、呼吸困难、低血压，随后出现呼吸心跳骤停等，立即予停用维生素K1，经及时抢救后才恢复正常。
那么，我国维生素K1导致严重不良反应的概况如何？哪些因素会导致维生素K1产生严重不良反应？如何规避维生素K1的严重不良反应？
一、维生素K1所致严重不良反应的概况
其实，早在2011年12月26日中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）就通报称，“警惕维生素K1注射液的严重过敏反应”。通报指出，2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维生素K1注射液不良反应/事件报告8146例，其中严重病例893例。
严重不良反应/事件中，全身性损害占49.2%，主要表现为过敏性休克（328例）、过敏样反应、发热、寒战等；呼吸系统损害占26.5%，主要表现为呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛等；心血管系统损害占12.92%，主要表现为低血压、心悸、心动过速等。其中过敏性休克328例，占严重病例报告的36.7%。
那么，为何近年维生素K1的不良反应报道有增加的趋势，甚至引起CFDA的通报和警示呢？
二、给药途径不当及速度过快的重要的高危因素
维生素K1注射液说明书提示，“维生素K1注射液一般应采用肌内和皮下注射的给药途径，特殊情况下患者可使用静脉注射。静脉注射时宜缓慢，给药速度不应超过1 mg/分；静注过快，超过5 mg/分，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等”。
事实上，很多时候，临床使用维生素K1时常常选择静脉给药而不是肌内或皮下注射。CFDA病例报告分析显示，95.3％的严重不良反应/事件报告为静脉途径给药。有文献报道，维生素K1静脉给药的休克发生率是肌肉注射者的5倍以上。因此，给药途径的选择可能是导致不良反应的最重要原因之一。甚至许多医生经常采用静脉推注的方式给药，显然给药速度会远远超过说明书的给药速度。
三、为何许多临床医生依然选择静脉给药？
也就是说，依据说明书，维生素K1推荐使用肌内或皮下注射给药，而事实上许多医院对于需要使用维生素K1的患儿均主要采用静脉推注或静脉滴注。那么，为何医生们明知故犯呢？经调查及文献报道，主要可能为以下原因：
儿童特别是新生儿，肌肉较少，深部肌肉注射容易产生硬结，甚至引起局部红肿及继发感染；
对于凝血功能异常的患儿，深部肌肉注射极易因出血而引起局部血肿，进而形成硬结及继发感染；
虽然维生素K1的不良反应常为严重的过敏性休克，但发生率不高，因此没有引起临床医生的足够重视，特别是新生儿；
但在医院里的不同科室经常在给药途径会存在差异。据悉，虽然大多住院患儿多采用静脉给药，与此截然不同的是，许多医院的门急诊和产房新生儿的维生素K1经常采用肌肉注射。这背后的原因显而易见，因为门急诊及产房的患儿没有常规留置针，静脉给药不便。所以肌肉硬结、血肿及继发深部感染主要发生于门诊病人和产房病人，而住院患儿的不良反应则主要表现为过敏性休克、呼吸系统损害和血液系统损害等。
四、为何维生素K1容易诱发严重过敏反应？
（1）维生素K1注射液的助溶剂问题
维生素K1注射液的辅料中含有一种非离子型表面活性物质——聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，简称聚山梨酯-80，又称吐温-80。吐温-80的静脉制剂容易引起类过敏反应近年越来越受到关注。有研究表明，吐温-80可引起RBL-2H3细胞脱落颗粒释放炎性介质，当受到抗原和非抗原物质刺激时，RBL-2H3细胞质内的颗粒会释放其所含有的活性物质，如：组胺、β-氨基己糖苷酶等，从而产生一系列的病理生理反应。有文献报道，吐温-80静脉制剂的过敏反应发生率高达5-40%。维生素K1的其他助溶剂，如多乙氧基化蓖麻油等也与吐温-80一样的问题。这可能是维生素K1偶可发生严重过敏反应的原因之一。
（2）维生素K1的免疫学特性
维生素K1严重不良反应中主要为过敏性休克，而过敏为机体对外来抗原的变态学反应。维生素K 1是一种脂溶性维生素，其基本结构为甲萘醌，与血液中蛋白结合后有较强的免疫原性。维生素 K 1的这种免疫原性可刺激机体使淋巴细胞产生特异性抗体（IgE）吸附于组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性细胞，使机体处于致敏状态。若患者以前接触过化学结构类似物质，机体则已产生与之可以特异结合的抗体。当患者再次接触抗原时，抗原即与 IgE 结合而导致肥大细胞释放大量变态反应物质，如组胺、 5- 羟色胺、缓激肽等，使血管收缩和舒张功能紊乱，致使多系统脏器的循环灌注不足而引起过敏性休克。因此，患儿以前接触过化学结构类似物质也是导致过敏性休克原因之一。
（3）超说明书用药
维生素K1注射液说明书明确指出，用于“维生素K1缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素k缺乏”。CFDA的病例报告分析显示，52.4%的严重不良反应/事件报告，维生素K1注射液用于呼吸道和消化道疾病，缓解气管、肠道、胆道平滑肌痉挛。
此外，维生素K1注射液说明书用法中没有明确指出应该用多少生理盐水或葡萄糖稀释，是否由于存在药物浓度过高现象而导致不良反应也难以判断。
五、怎样预防维生素K1的严重不良反应？
笔者据文献报道的维生素K1不良反应进行分析，要最大程度避免维生素K1的不良反应需注意以下问题：
给药方式按说明书要求，尽量选择肌内或皮下注射给药的方式，不推荐静脉给药；
如果非采用静脉给药的话，注意严格按照说明书要求控制给药速度；
避免超说明书用药，按照说明书所示的适应证和给药剂量进行治疗；
维生素K1需密闭、遮光和防冻贮藏，防止因贮藏不当导致药品质量问题；
应在有抢救设备的条件下使用含有吐温-80等助溶剂的药物时，应密切观察患儿情况；
虽然维生素K1有解痉作用，但由于作用较弱，疗效不肯定，建议不应用于解痉；
严重肝功能损伤的患者慎用维生素K1注射液；
增加不良反应的警示，维生素K1注射液国外说明书有黑框警告，提示静脉注射和肌内注射曾有出现过包括死亡在内的严重不良反应。可见国外对药品安全性重视程度较高，而国内的说明书仅在不良反应项下说明“偶见过敏反应，曾有快速静脉注射致死的报道”等字样，建议应增加对维生素K1注射液严重不良反应的警示，以提高医务人员的用药警惕性，明确用药指征，减少不合理用药。
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