尽管存在些许争议，但氯氮平仍是目前证据最充分的难治性精神分裂症治疗选择。若氯氮平治疗效果不佳，基于血药浓度优化氯氮平治疗具有重要意义。

        患者无法耐受或拒绝使用氯氮平时，高剂量奥氮平（30-40mg/d）对于难治性精神分裂症患者或可带来额外的疗效。

         对于氯氮平单药治疗效果欠佳的患者，联用电休克有一定潜力，联合认知行为治疗有助于改善阳性症状，而谷氨酸能药物增效治疗结论不一致。

       抗精神病药是精神分裂症治疗的基石。然而，约三分之一的精神分裂症患者对抗精神病药治疗反应不佳，进而导致「难治性精神分裂症」（TRS）这一概念的出现。一方面，TRS提示精神分裂症是一组异质性的疾病，不同患者的病因不尽相同；另一方面，精神分裂症自身的症状也五花八门。并且，精神分裂症缺乏「一锤定音」的具有诊断意义的症状，诊断需全盘考虑阳性、阴性、认知等多维度症状，进一步证明了精神分裂症的内在异质性。  

       自1988年Kane等开展的一项关键研究开始，氯氮平即被树立为TRS治疗的金标准，指南及Cochrane系统回顾也大致确认了这一点。然而，有一项meta分析提出了不同意见：针对TRS，氯氮平相比于其他抗精神病药的疗效优势并不显著。作者也指出了该研究的一些局限性，如氯氮平的平均剂量较低（392mg/d），且TRS的诊断缺乏统一标准。

        针对TRS的诊断问题，TRRIP工作组提出了TRS诊断的共识性标准，包括各维度上的最低标准及最优标准。工作组指出，若缺乏一致的标准，比较TRS相关的研究无异于「将苹果与橙子进行比较」。基于该工作组提出的标准，每种抗精神病药的治疗时长 ≥ 6周，剂量 ≥ 氯丙嗪600mg/d当量，且患者曾使用至少2种抗精神病药足量足疗程治疗无效，但并不要求这些抗精神病药属于不同类别。

        此外，TRRS诊断标准还要求使用标准化量表（如PANSS）监测症状严重度，并基于至少两个来源（如数药片、长效针剂、血药浓度、给药记录等）监测治疗依从性，以排除「伪难治」（pseudo-resistance）的可能性。伪难治可能是TRS研究中最主要的未被充分认识的错误。治疗不依从的常见原因包括患者缺乏疾病自知力、药物存在副作用、给药方案过于繁琐及认知受损等，这些因素也可能合并出现。

        尽管氯氮平的安全性隐患长期以来饱受诟病，但2017年的一项研究显示，未使用氯氮平的TRS患者的全因死亡率为使用氯氮平者的2倍。未使用氯氮平包括两种情况，即未使用任何抗精神病药或使用了氯氮平外的其他抗精神病药，而上述结果主要由前者所驱动；若患者使用了其他抗精神病药，其全因死亡率似乎也高于氯氮平，但并无统计学意义（HR 1.45, 95% CI: 0.86–2.45）。无论如何，使用氯氮平似乎可以显著降低TRS患者的全因死亡率，进一步强调了该药针对这一群体的独特优势。

        氯氮平治疗失败后应如何处理，目前并无明确的指导意见。在这种情况下，尽可能优化氯氮平治疗具有重要意义。相比于单纯调整氯氮平的剂量，监测氯氮平的稳态血药浓度可能有帮助。大部分证据显示，氯氮平产生治疗反应的血药浓度为350-420ng/mL。然而，治疗窗的上限也可能达到500ng/mL，而出现天花板效应的血药浓度范围可能为600-838ng/mL。

        氯氮平针对TRS的疗效之所以鹤立鸡群，谷氨酸盐假说是一种潜在的解释。

        精神分裂症患者纹状体突触前多巴胺合成较对照增加，但近年来的研究显示，多巴胺之外的神经递质可能需要对TRS负责。TRS患者的纹状体多巴胺合成水平与对照相比无显著差异，但显著低于抗精神病药治疗有效者，提示患者之所以出现难治性，是因为这些个体在多巴胺拮抗剂治疗后缺乏反应性的多巴胺水平上升。此外，尽管TRS患者多巴胺水平未出现预期中的上升，但其前扣带回的谷氨酸盐水平却有所升高。

        谷氨酸能的一个关键受体是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）复合体；该受体同时具有谷氨酸及甘氨酸结合位点，两者必须同时存在才可激活NMDA受体。据推测，精神分裂症患者存在NMDA受体功能低下，其净效应是中脑边缘通路多巴胺下行释放的病理性增加。氯氮平与其他抗精神病药不同的一点在于，该药可通过升高甘氨酸水平调节NMDA受体功能，改善NMDA受体功能低下，进而抑制中脑边缘通路多巴胺能信号的过度传导。

       尽管存在些许争议，但氯氮平仍是证据最充分的TRS治疗选择。当患者无法耐受或拒绝使用氯氮平时，可考虑其他抗精神病药高剂量单药治疗。

      某些情况下，高剂量奥氮平（30-40mg/d）或可一用。虽然奥氮平获批的最高剂量为20mg/d，但对于难治性或病情严重的精神分裂症患者，的确有证据显示，超剂量使用奥氮平可以带来额外的疗效。

        40%-70%的TRS患者对氯氮平治疗也无法产生足够的反应，提示需要优化氯氮平治疗，如上文提及的血药浓度监测，或联用增效药物。近期发表的一项meta分析评估了42种常用增效方案针对精神分裂症的疗效。鉴于所纳入的研究异质性很高，方法学及总体研究质量参差不齐，以及发表及作者偏倚等因素，本项meta分析无法针对非特异性的精神分裂症患者推荐任何一种增效治疗手段。

       另一项meta分析中，所纳入的研究均为探讨氯氮平联用抗癫痫药治疗TRS的随机对照研究。该研究显示，丙戊酸钠800-1,125mg/d有助于改善患者的一般精神病理学及阳性症状。然而，本项分析纳入了5项在中国开展的随机对照研究，这五项研究的异质性很高（I2 = 91%）；仅有一项研究检测了氯氮平的血药浓度，且中国人群对氯氮平的代谢能力低于西方人的平均水平。联用托吡酯似乎可以改善阳性及阴性症状，以及一般精神病理学状况，但由于停药率较高，故不推荐作为增效治疗手段。至于拉莫三嗪，在排除两项离群研究后，在氯氮平的基础上联用拉莫三嗪针对TRS的疗效与单用氯氮平无显著差异。

        谷氨酸能药物也被用于改善TRS患者的阴性及认知症状。例如，米诺环素与美金刚可调节NMDA能谷氨酸受体，同时也可能调节谷氨酸盐介导的兴奋毒性。有研究显示，对于氯氮平难治性的精神分裂症患者，联用美金刚有助于改善阴性症状，但针对认知症状的结果不一致。针对米诺环素的meta分析结果与美金刚类似，但仍需在TRS人群中加以复制。甘氨酸类似物，包括D-丝氨酸及D-环丝氨酸，以及甘氨酸再摄取抑制剂，包括肌氨酸及bitopertin，也在增效治疗研究中得到了探讨。

        研究显示，电休克治疗（ECT）可与氯氮平产生协同的抗精神病药效应。一项随机对照研究中，针对氯氮平单药治疗（平均剂量525mg/d，血药浓度854ng/ml）反应不佳的患者，电休克与氯氮平联用疗效显著，脱落率与单用氯氮平组无显著差异，神经认知功能及认知症状方面无显著差异。

        作为增效治疗，认知行为治疗（CBT）可改善TRS患者的阳性及总体症状。一项纳入了12项随机对照研究的meta分析显示，相比于对照，在常规治疗基础上接受CBT治疗的患者症状改善更显著，且上述优势在为期3个月到2年的随访期内得以维持。

         TRS患者应考虑氯氮平治疗，也有证据支持使用高剂量奥氮平治疗TRS。鉴于TRS患者的症状表现各异，相比于使用一成不变的治疗套路，更建议针对具体症状灵活应变。联用电休克具有一定的潜力，而联合认知行为治疗有助于改善阳性症状。氯氮平治疗失败后，使用谷氨酸能药物增效有一定潜力，但结论不一致，进一步强调了优化氯氮平治疗的必要性。

文献索引：Faden J. Treatment-resistant schizophrenia: a brief overview of treatment options. J Clin Psychiatry. 2019;80(4):18ac12394.