SGLT-2i (SGLT-2抑制剂)，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。这是一类新型抗糖尿病药物。作为一类新型口服降糖药物，近些年SGLT-2i在全球各大指南的地位也在逐年攀升。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》在高血糖药物治疗推荐方面有了较大调整，其中最主要的一点变化是：对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危；合并慢性肾脏疾病（CKD）或心衰的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。（证据水平 A 级）
SGLT-2i主要通过抑制肾小管SGLT2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。SGLT-2i作用机制独特，不依赖于胰腺β细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关。
目前在我国上市的 SGLT-2i 有达格列净apagliflozin (DAPA)、恩格列净empagliflozin (EMPA)、卡格列净和艾托格列净。多项临床试验显示，除了降糖之外，SGLT-2i具有“心肾保护”作用而成为跨界明星药物。
2019年公布的DAPA-HF研究显示，在HFrEF患者中，无论是否患有糖尿病，在标准治疗的基础上，加用达格列净能显著降低心血管死亡或心衰恶化风险达26%（HR 0.74，95%CI：0.65-0.85，P<0.001），全因死亡风险显著下降17%（HR 0.83，95%CI：0.71-0.97，P=0.0022）。EMPEOR-Reduced研究也证实，与安慰剂组相比，恩格列净显著降低HFrEF患者主要终点事件（心血管死亡或因心衰住院风险）风险25%（HR 0.75，95%CI：0.65-0.86，P<0.001）。
随后，DELIVER研究和EMPEROR-Preserved研究结果显示，在GDMT基础上应用SGLT2i（达格列净或恩格列净），可以显著降低HFpEF患者心血管死亡或心衰住院的主要终点事件风险分别为18%（HR 0.82，95%CI：0.73-0.92，P<0.001）和21%（HR 0.79，95%CI：0.69-0.90，P<0.001）。此外，在这两项研究中，事先设定的HFmrEF患者亚组分析结果也显示了达格列净和恩格列净对于HFmrEF的治疗获益。至此，SGLT2i获益证据覆盖全射血分数心衰，而不仅限于此前的HFrEF。因此，2023年ESC年会公布的《ESC急性和慢性心力衰竭（心衰）诊断和治疗指南焦点更新》将SGLT2i（达格列净或恩格列净）列为HFpEF、HFmrEF的推荐药物。（见：抗心衰的降糖药——达格列净的“封神”之路）。
在这项研究中，作者使用了3D心脏组织organomimetic model，探究了SGLT2i的治疗作用。作者首先使用3例HF患者手术的心脏组织(a)构建了 organomimetic model of living myocardial slices in a miniaturized manner (mini-LMS)。每个组织长宽均为4mm，厚约300um，并使用100 µM DAPA 或 EMPA 处理了24h。随后作者进行了单核细胞测序(b)。差异分析结果显示DAPA or EMPA处理后内皮细胞，壁细胞，成纤维细胞出现了较为显著的转录变化，心肌细胞和髓系细胞的差异较小(c)。而且EMPA对大多数细胞的作用比DAPA要强。两种SGLT2i均显著影响了成纤维细胞ECM相关基因的表达，如COL1A2, COL3A1, FN1, TIMP1均出现下调(d, e)，这与SGLT2i的抗纤维化作用相一致。SGLT2i处理后，与胶原形成相关的互做通路也下降(f)。两种SGLT2i处理后均下调的基因还包括Ca2+ signalling 相关基因(d)，如PLN和ATP1A2等收缩相关基因。
Taken together, we postulate the mini-LMS model system as a breakthrough for pharmacological, efficacy evaluations in cardiovascular drug development, and target identification approaches aiming to combat the detrimental burden of cardiovascular diseases.
