Nat Mat | 新材料纳米颗粒增强抗癌药物穿过血脑屏障

原创 图灵基因 图灵基因 2023-03-16 10:41 发表于江苏

西奈山卫生系统和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员开发了一种新的药物递送方法，使用纳米颗粒能够更有效、更有针对性地递送抗癌药物，以治疗儿童脑肿瘤。

基于岩藻糖苷的纳米颗粒技术可以增强抗癌药物穿过血脑屏障（BBB）到达脑肿瘤的特定位置，同时保留正常的大脑区域。小鼠实验表明，纳米颗粒的递送提高了抗癌药物vismodegib的有效性，并降低了其毒性。

西奈山克拉维斯儿童医院儿童脑和脊柱肿瘤中心联合主任Praveen Raju医学博士说：“我们表明，我们可以更有效地将低剂量的药物输送到大脑中的特定肿瘤部位，同时避免出现年轻患者的骨毒性。”Raju是该团队研究的共同高级作者，该研究发表在《Nature Materials》杂志上，题为“P-selectin-targeted nanocarriers induce active crossing of the blood–brain barrier via caveolin-1-dependent transcytosis”。在他们的论文中，研究人员总结道：“我们报告了一种跨内皮细胞转运的活性机制，在血脑屏障完好的情况下，可以利用它来改善颅内疾病部位激活的脑内皮细胞的药物输送……总的来说，这些发现证明了一种有效的靶向颅内药物递送策略，可以克服限制性血脑屏障，增强肿瘤选择性穿透，对中枢神经系统疾病具有治疗意义。”

髓母细胞瘤是最常见的小儿恶性脑肿瘤，约占儿童所有脑肿瘤的20%。它具有高度侵袭性，难以治疗，近30%的患者被认为无法治愈。即使是治疗成功的儿童，也可能会经历严重的长期残疾和健康问题，主要原因是放疗和化疗的副作用。作者指出，在大约三分之一的病例中，这种形式的脑瘤是由Sonic hedgehog信号介导的。

定点给药到受影响的脑组织是一个“难以实现的目标”，它受到一个独特且高度调节的血脑屏障的阻碍，血脑屏障通常可以保护大脑免受感染或其他有害物质的伤害。研究人员写道：“血脑屏障的完整性会极大地影响治疗效果。这在髓母细胞瘤中得到了很好的证明，其中Sonic hedgehog髓母细胞癌亚组（SHH-MB）患者的临床结果更差，部分原因是完整的血脑屏障限制了药物在治疗浓度下进入大脑。”

鉴于小分子化合物难以穿过血脑屏障，研究人员已将纳米颗粒作为改善药物向脑组织输送的潜在途径。然而，现有的被动方法在完整或受损的血脑屏障中运输载药纳米颗粒一直存在挑战。在他们最新报道的研究中，研究人员利用了免疫系统用来将白细胞运送到感染、炎症或组织损伤部位的正常机制。

免疫细胞不是随机地将免疫细胞发送到全身各处，而是在激活的血管上有一种归巢机制，免疫细胞利用这种机制前往需要它们的地方。研究人员利用这一独特的归巢特征（也在脑肿瘤血管中发现），将载药的岩藻糖苷纳米颗粒靶向到疾病部位，而不是正常的大脑区域。他们评论道：“在这项研究中，我们研究了活跃的跨细胞转运机制，以增强药物通过完整的BBB向脑肿瘤组织的输送。”

在髓母细胞瘤基因相关的小鼠模型中使用新的药物输送平台，研究团队能够提高一种抗癌药物vismodegib的疗效，该药物可能对一部分髓母细胞瘤患者有用，但目前受到其在儿童中继发的骨毒性的限制。“通过vismodegib靶向抑制SHH效应器Smoothed（SMO）会导致儿科患者骨生长板过早融合，这可能是治疗效果所需的高剂量所致。”研究人员解释道。相比之下，研究小组指出，“封装Smoothened抑制剂vismodegib（FiVis）的岩藻糖胶纳米颗粒，在低药物剂量下表现出有效的效应抑制作用，具有显著的抗肿瘤功效，并减弱了靶向骨相关毒性。”

西奈山伊坎医学院神经病学、神经科学和儿科学副教授Raju说：“此外，我们发现，这种靶向药物输送方法通过极低剂量的辐射得到进一步加强，这是大多数儿童和成人原发性和转移性脑肿瘤的标准治疗方法。”作者进一步指出，“使用具有完整BBB的SHH-MB基因小鼠模型，我们发现P-选择素靶向导致肿瘤内皮细胞的主动转运，从而使基于岩藻糖苷的纳米颗粒选择性地输送到肿瘤微环境中，这一过程通过RT得到了增强。”

Raju继续说道：“重要的是，我们的血脑屏障药物输送方法有可能改善儿童和成人大脑中其他儿童脑肿瘤和局部疾病的药物输送，包括局灶性癫痫、多发性硬化症、中风和可能的神经退行性疾病。”

共同资深作者、癌症纳米医学实验室负责人和纪念斯隆凯特琳癌症中心分子药理学项目成员Daniel Heller博士补充说：“某些蛋白质出现在炎症部位的血管上，有助于白细胞排出血液。它们像车祸现场的警察一样工作，让急救人员来帮忙。我们派出了自己的急救人员，以载药纳米颗粒的形式，由某些糖分子组成，可以靶向这些相同的蛋白质。”

研究人员预计，继续研究和开发这种方法，以利用和改善材料穿过血脑屏障和其他部位的运输，将有助于提高几类已批准的和实验性疗法的疗效。

该药物输送平台可用于治疗大脑和身体其他部位的癌症，以及中枢神经系统和其他部位的其他炎症相关疾病。

Raju和他的同事们最近从美国国立卫生研究院获得了280万美元的奖金，用于分析髓母细胞瘤肿瘤细胞成熟的机制，并使用高分辨率基因组学和表观遗传学技术，以及这种新的血脑屏障穿透药物输送平台，来确定诱导分化的治疗靶点。

Raju最近还获得了ChadTough Defeat DIPG基金会60万美元的游戏规则改变者赠款，该赠款将支持使用这种药物递送方法治疗弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）的研究，这是一种难以治疗的局限于脑桥（脑干的一部分）的儿童脑肿瘤。Oren Becher，医学博士，Jack Martin基金儿科血液学-肿瘤学部门的负责人，Steven Ravitch儿科血液学-肿瘤学主席，以及西奈山伊坎医学院儿科教授，正在合作进行这项研究。