发表期刊：Cancer Cell
影响因子：48.8
发表时间：2025年5月8日
研究疾病：肺腺癌
样本类型：人类样本（LUAD及癌前病变样本、正常组织）；小鼠样本（LUAD及癌前病变样本、正常组织）
样本数量与分组：
IMC：114例手术切除样本（40例AAH、22例 AIS、18例MIA、34例IAC），5种小鼠模型的279例样本
10xVisium：30个切片，来源于5种小鼠模型的30例样本
scRNA-seq：Urethane 诱导模型的LUAD前体组织（增生、腺瘤阶段）/对照，13例
10x Xenium5k：Urethane 模型中anti-TIM-3或IgG处理的肺组织，每组6例，共12例
应用技术：成像质谱流式细胞术（IMC）、scRNA-seq、10xVisium、Xenium 5k、IHC
研究背景
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，而早期诊断和干预是提高生存率的关键。肺腺癌（LUAD）是肺癌的主要亚型，在LUAD前体中，不典型腺瘤样增生（AAH）是LUAD的唯一已知癌前病变，有可能进展为原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA），最终发展为浸润性LUAD（IAC）。但由于早期LUAD前体样本稀缺，对其早期发生机制的研究面临挑战。既往研究表明，从AAH进展到AIS、MIA和浸润性LUAD时基因组和甲基化复杂性的逐步增加。此外，免疫系统在肿瘤进展过程中也扮演着重要角色。然而，我们对于肿瘤微环境（TME）如何影响LUAD前体的演变，以及TME中细胞间的相互作用和空间分布仍然知之甚少。因此，本研究旨在利用空间多组学技术，深入剖析人源和鼠源LUAD前体样本，解析TME的空间结构、细胞组成和功能动态，并寻找潜在的早期干预靶点。
研究思路
研究结论
研究团队收集了114例人类LUAD及其前体样本，利用成像质谱细胞术（IMC）技术，绘制了高分辨率的空间免疫微环境图谱。研究发现，肺腺癌从癌前病变向浸润性癌转变过程中，伴随着巨噬细胞的极化以及T细胞功能的动态变化。具体表现为：固有免疫细胞在早期占主导地位，而随病程进展，适应性免疫细胞逐渐占据优势。为了更深入理解这一过程，研究团队提取了包括细胞组成、细胞状态、相互作用与形态在内的818个空间特征，并通过Monocle进化轨迹及共表达网络分析发现，癌前阶段的关键调控模块中富集大量与免疫检查点TIM-3相关的特征。进一步分析显示，与其他阶段相比，TIM-3在癌前期的髓系细胞（如树突状细胞与巨噬细胞）中显著高表达。
为了验证这些发现的保守性，研究者构建了5种小鼠癌前模型，包括致癌物诱导模型及携带不同驱动突变的基因工程模型。IMC和空间转录组技术的分析验证，结果与人类样本高度一致：TIM-3在癌前阶段的髓系细胞中表达显著上调，并在mRNA层面（Havcr2基因）得到进一步证实。单细胞转录组分析还提示，免疫调控分子Ceacam1可能通过与TIM-3结合，促进癌前病变阶段的免疫逃逸。
为验证阻断TIM-3是否具有“癌前拦截”潜力，研究团队基于小鼠模型进行了体内治疗实验。结果发现，仅在癌前阶段，TIM-3阻断可显著抑制病变向癌的转化，而对已形成的浸润性癌则无显著抑制作用。 此外，Xenium 5k空间分析显示，抗TIM-3治疗显著减少了促肿瘤M2型巨噬细胞的比例，并改善了M2/M1比值，提示其通过重塑髓系免疫环境发挥作用。同时，该治疗也增强了抗原呈递与免疫细胞杀伤功能，为靶向癌前免疫抑制提供了依据。
研究意义
该研究通过空间免疫分析和多组学技术，揭示了肺腺癌从癌前病变到浸润性癌过程中固有免疫向适应性免疫转变的动态免疫应答机制，发现TIM-3在癌前阶段高表达且其阻断可抑制癌前病变进展、增强抗肿瘤免疫，为肺腺癌的早期干预和免疫治疗提供了新靶点及理论依据，对实现肺癌的精准预防与治疗具有重要意义。
百奥锐评
1. 研究基于正常肺组织到AAH、AIS、MIA，最终到IAC的线性演变模型，但现实中可能存在非线性或分支进化的情况。单一时间点的手术切除标本数据无法区分具体机制，需纵向追踪（如连续活检）进一步验证。
2. IMC技术受蛋白标记物限制（尤其髓样细胞标记不足）、标记物跨细胞表达致分类复杂、单细胞分割不完美等问题，可能影响细胞注释准确性，尽管结合单细胞RNA测序验证，仍存在一定局限性。
3. 研究依赖特定遗传背景的小鼠模型和人类切除标本，未涵盖LUAD前体的全部分子亚型（如不同驱动基因突变背景），可能影响结论对复杂临床场景的普适性。此外，TIM-3阻断在癌前阶段的有效性虽在动物模型中验证，但人体免疫微环境的复杂性可能导致转化差异，需更多临床前研究验证其安全性与广谱性。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.04.003
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