Nat Rev丨靶向癌症转移和耐药的共同机制

原创 珍奇 图灵基因 2022-01-28 14:42

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：60.716

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亮点：

（1） 回顾了实体瘤癌细胞侵袭和转移过程中活跃的细胞自主和微环境信号通路，并总结了治疗抵抗的机制；

（2） 讨论了入侵程序如何与癌细胞存活和治疗抗性信号发生串扰；

（3） 说明了进一步了解转移和治疗抵抗之间的串扰将有助于确定干预点和治疗策略，从而对抗转移过程并以综合方法克服治疗抵抗。

癌症的转移性和耐药性共同决定了癌症的致命性结果。传统上，对于癌症转移和治疗耐药性研究是作为两个单独的领域进行的。然而，近期相关研究表明，这两个过程在入侵生态位中相互合作和加强，并在转移逃避时持续存在。2022年1月11日，《Nature Reviews Cancer》杂志上发表了一篇名为“Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapy resistance”的文章。文中概述了共同介导癌症转移和治疗抗性信号由多种机制，如整合素和其他环境依赖性受体的参与、细胞间通讯、应激反应和代谢重编程，它们与激活的肿瘤微环境中存在的自分泌和旁分泌趋化因子以及生长因子起协同作用。这些信号使转移细胞能够应对治疗性攻击并存活。

癌症转移取决于一系列相互依赖的步骤，癌细胞通过这些步骤迁移和逃避原发性肿瘤，与肿瘤周围基质结合、穿透血管壁，承受循环中的剪切应力并适应远处器官的微环境。每个步骤都涉及来自一系列环境的机械化学传感，以及趋化因子和生长因子的激活。癌细胞对这些信号作出反应以执行细胞骨架动力学、粘附和迁移。细胞进一步接收来自细胞外基质 (ECM) 的信号，这增加了它们修复细胞器和 DNA 的能力，从而减少细胞凋亡信号并存活。入侵相关信号进一步与癌细胞中更持久的反应程序合作，例如上皮间质转化 (EMT) 和代谢应激反应，它们共同提供了一系列控制细胞生长、分化和干性的信号网络。

由癌细胞侵袭和转移触发的适应性抵抗机制包括（1）介导迁移的细胞内在机械化学网络；（2）转移细胞在穿过组织区室时遇到的基质衍生的组成信号；（3）旁分泌存活信号从位于次级微环境中的反应性细胞传递给转移性癌细胞。这种串扰可能潜在促进有害细胞亚群的进化，这些细胞亚群具有增强的转移和存活能力。

在癌细胞转移过程中，癌细胞将细胞内在和微环境刺激与适应反应整合在一起，以适应不断变化的组织条件和局部压力。细胞内在信号和细胞骨架程序参与以单个细胞或连接细胞的多细胞群的形式执行迁移。癌症发展过程中，细胞可塑性决定了其转移能力。近期，集体传播尤其被认为是一种有效的转移机制，其基础是强烈增强的促生存信号，以及可能在 3D 入侵模型和体内发现的治疗抗性。入侵的癌细胞与组织结构相互作用并从微环境中接收细胞因子信号，这在组织和肿瘤部位之间存在差异。通过组织和跨组织边界的迁移进一步对肿瘤细胞施加机械和化学挑战，随后是适应性应激反应以对抗损伤。通过这些组合信号，肿瘤细胞在组织中行进，改变其细胞形状和细胞体和细胞核的稳定性，并将其细胞内代谢调整为细胞外条件。

迁移细胞表现出活跃的信号网络，可控制细胞骨架活动并实现前后极化、形状变化和细胞粘附位点的更新，以响应细胞外环境。在实体瘤中，小 GTP 酶 RAC1、CDC42 和RHOA 与受体跨膜信号传导一致，控制肌动蛋白聚合和肌球蛋白马达对肌动蛋白丝网络的收缩。因此，Rho GTPase 途径的上游或下游效应器，例如 Rho 相关激酶 (ROCK)，代表了药理学干预的目标。此外，肿瘤细胞之间的细胞间相互作用支持同源性细胞间信号传导和多细胞细胞骨架耦合并增强转移。

肿瘤细胞或微环境释放的可溶性因子激活迁移信号，从而诱导和维持癌细胞侵袭。尽管细胞因子本身不是趋化剂，但它可以促进非定向迁移，从而导致肿瘤细胞朝着引导组织结构的方向发展，例如肌纤维，血管和神经。此外，还有环境受体信号的传导。整合素粘附受体与ECM结合，包括胶原，纤连蛋白，层粘连蛋白和其他配体，并通过细胞骨架连接子机械地连接到肌动蛋白细胞骨架。反过来，它们通过募集广泛的细胞内衔接蛋白和激酶来激活小 Rho GTP 酶和肌动蛋白细胞骨架。

生存环境和药物引起的损伤的能力是癌症进展和治疗抗性的核心。作为肿瘤转化的一部分，生存策略可能会被克隆选择，从而导致原发性耐药性。此外，癌细胞存活信号是适应性的。信号网络与致癌信号合作，对微环境线索和药物诱导的扰动作出反应，从而可能增加细胞适应性、细胞存活和耐药性。机械，热，化学和代谢挑战，以及DNA修复信号传导，可以诱导细胞内应激反应，同时激活细胞骨架，细胞内信号传导，转录调节和代谢适应。同样，营养剥夺和治疗压力可以诱导类似EMT的状态，其中包括代谢切换到糖酵解和自噬，细胞周期停滞和细胞骨架激活。虽然每种途径都独立支持癌细胞存活，但这些环境依赖性途径可以作为综合方案支持入侵和转移性肿瘤细胞的存活。该联合计划可确保细胞存活，并诱导迁移和逃离紧张的环境。因此，侵袭和生存信号传导之间的这种互惠性使转移性癌症成为可能。细胞使用修复机制并应对来自（1）机械化学效应和（2）细胞抑制，细胞毒性或分子靶向治疗的压力，并产生增强的治疗抵抗力。

大量实验证据表明，肿瘤细胞转移和生存计划相互支持。对此的机制解释开始被揭示，迄今为止主要存在于复杂的信号通路串扰和不同下游效应过程的综合治理中。未来在体内剖析转移和治疗抗性串扰机制的研究将需要识别参与通过转移级联逐步重编程转化细胞的共享关键途径，这种靶向作用可能会带来消除肿瘤细胞存活和传播的双重好处。尽管已经报道了快速生长的实体瘤的侵袭和转移与治疗抗性信号之间的串扰，但尚不清楚这一概念如何应用于非增殖、休眠的肿瘤细胞和造血癌症。

教授介绍：

Douglas A. Lauffenburger，MIT生物工程、化学工程和生物学教授。其研究主要从基本分子性质的角度对细胞功能进行定量理解，并将这种理解应用于改进基于分子和细胞的技术的设计。Lauffenburger团队旨在阐明受体介导的哺乳动物血液和组织细胞行为功能调节的重要方面，如增殖，粘附，迁移，分化和死亡。该小组工作的一个核心范式是开发和测试基于工程分析和合成原理的计算模型，通过利用分子生物学技术来改变表征良好细胞系统中受体或配体特性的参数来调节细胞功能的受体。定量实验测定用于测量细胞功能、受体/配体相互作用参数和信号网络动力学。

参考文献：

Weiss, F., Lauffenburger, D. & Friedl, P.Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapyresistance.Nat Rev Cancer(2022). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00427-0