原发性骨髓纤维化( primary myelofibrosis , PMF )表现为骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增生、炎症性反应和纤维组织沉积，伴有髓外造血(EMH)、脾肿大，并可出现贫血、血小板减少和全身症状。PMF 中位 OS 约为 6 年，生存影响因素包括年龄、基因突变、骨髓纤维化(BMF)程度和既往治疗史。
目前异基因造血干移植(allo-SCT)是PMF的唯一可能的治愈方案，但由于各种原因只能适用于少数患者。2011年 FDA 批准第一个 JAK抑制剂芦可替尼( ruxolitinib，JAK1/2i )用于IPSS 中危﹣2和高危组 PMF患者的治疗，随后2019年JAK2高选择性抑制剂菲达替尼(Fedratinib)也获批上市。尽管JAKi可以改善MF患者脾肿大和全身症状，但是对于BMF、驱动突变的突变等位基因频率(MAF) 、白血病转化及OS无明显影响，大部分患者最终会经历JAKi的治疗失败，临床迫切需要逆转疾病进程的新型治疗。
近期杂志发表了来自MDACC白血病科Naveen Pemmaraju MD的综述：Defining diseasemodification in myelofibrosis in the era of targeted therapy.汇总了在新的靶向药物时代，MF治疗中可以指导临床决策的疾病监测指标。
MF的疾病进程
JAK/STAT信号通路的活化导致骨髓中巨核细胞克隆性增生，同时伴有中性粒细胞浸润并形成细胞因子风暴，这种炎症性骨髓微环境刺激纤维化和血管新生，造血祖细胞随后迁移到EMH部位，导致进行性脾肿大。JAKi并不能影响异常造血或异常干祖细胞定位，也不能逆转骨髓纤维化形成，提示异常的JAK信号通路不是MF唯一的疾病驱动因子。
BMSC 骨髓基质细胞 / FGF 成纤维细胞生长因子/ HSC 造血干细胞/ IGF-1 胰岛素样生长因子-1/ MMP 基质金属蛋白酶/ OSM肿瘤抑制素M/ OPG 骨保护素/ PDGF 血小板衍生生长因子/ PI3K 磷酸肌醇3-激酶 / TGF-β 转化生长因子β/ TNF-α 肿瘤坏死因子α/VEGF 血管内皮生长因子
MF疾病的进程从无症状的惰性状态到骨髓衰竭或白血病转化，体细胞突变是预后风险的核心，临床上则通过脾肿大程度和骨髓原始细胞比例的增多来预测疾病恶化。新的靶向治疗期望可以阻止甚至逆转疾病的自然病程并恢复正常的骨髓微环境，这无疑迫切需要有效的、与PFS和OS相关的监测指标来指导临床决策。
MF临床试验的设计
JAKi是第一个获批的MF靶向药物，虽然在控制脾肿大和全身症状方面有效，但对OS影响不大，MF临试的终点集中于脾脏体积比基线缩小(SVR)和总症状评分(TSS)。由于缺乏MF疾病进展相关的病理和/或生化指标，这些基于症状和生活质量改善的指标仍然是MF治疗试验的主要终点，这也形成了目前MF疾病反应的标准，该标准侧重于症状缓解，而不是对PFS，OS或疾病进程的改善。
近期随着新的靶向药物的研发，MF临床试验终点的指标也有所扩大，包括：患者报告结局(PROs)、OS、PFS、MAF，细胞因子、无事件或无白血病生存期、输血依赖和BMF降低。
包括：BCL2抑制剂 Navitoclax;靶向CD123(白介素-3受体α)Tagraxofusp;MDM2抑制剂 KRT-232;端粒酶抑制剂Imetelstat ;BET溴结构域蛋白抑制剂Pelabresib;表观遗传性药物Bomedemstat和阿扎胞苷
Pelabresib
MF的祖细胞通过核因子-κB(NF-κB)信号通路的持续激活而维持与MF疾病进展相关的炎症风暴，BETi可以减弱NF-κB信号传导并抑制细胞因子释放。Pelabresib作为一种选择性的BET溴结构域蛋白抑制剂，2期临床试验MANIFEST分为3个队列：1)单药用于既往JAKi暴露患者;2)芦可替尼联合治疗用于芦可替尼单药效果不佳患者;3)与芦可替尼联合用于JAKi-naïve患者。中期数据显示：所有患者BMF改善≥1级比例为33%(3个队列分别为21%，41%和33%)。无论基线突变状态，队列1和3中观察到细胞因子调整、红系祖细胞增加以及巨核细胞组织学改善，虽然生存数据尚未体现，提示了疾病逆转的潜能并支持BMF 作为疾病改善的指标。后续MANIFEST-2 临试进一步探讨 JAKi -naïve患者随机分配到 pelabresib+芦可替尼 vs安慰剂+芦可替尼，主要终点就包括了SVR35、骨髓形态学和促炎细胞因子调节等参数。
Bomedemstat
造血过程依赖表观遗传修饰剂赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)，尤其在巨核细胞的分化成熟过程中具有独特作用。Bomedemstat是一种LSD1不可逆抑制剂，1/2期临试的中期数据显示：可评估患者中17%的BMF ≥ 1 级改善，42% 驱动和 HMR 突变的 MAF降低，同时发现MAF减少与脾脏体积和/或TSS的改善相关。虽然与OS相关性仍有待进一步确定，但这些数据支持以BMF和/或以突变作为短期终点的可行性。
Navitoclax
靶向 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)抗凋亡途径已经在慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病治疗中获得成功。临床前研究发现JAK2V617F突变的CD34 +HSC过表达BCL-2家族蛋白并导致凋亡抵抗。Navitoclax是一种BCL-2 /BCL-xL抑制剂，正在进行2期研究作为单一疗法，也在REFINE研究中与芦可替尼联合用药。
中期分析显示：33%(11/33)患者的BMF改善≥1级，46%(12/26)患者的驱动基因MAF降低>10%，这些数据对患者临床影响有待确认，患者中位OS在中位随访105周时未达到。此外，44%的患者(第24周为27%)在任何时候都能实现SVR35，无论HMR如何SVR的改善都是持久的，同时观察到几种MF相关细胞因子与脾脏体积变化之间的相关性。目前正在招募的3 期临床，入组 JAK2i-naïve 患者 navitoclax+芦可替尼 与安慰剂+芦可替尼的比较(TRANSFORM-1)和既往使用过JAK2i患者BAT的比较(TRANSFORM-2)。
Imetelstat
多种恶性肿瘤中出现端粒酶上调，MPN中CD34 +造血细胞也存在端粒的缩短。临床前研究也证实，竞争性端粒酶抑制剂 imetelstat 通过下调hTERT 和降低 ADAR1 活性，选择性抑制白血病干/祖细胞转化。
在IMbark的2期研究中，41%的患者有BMF的逆转，42%的患者出现驱动突变的MAF降低，这两者都与OS相关。进一步的细胞遗传学分析证实imetelstat可以选择性靶向肿瘤克隆，支持其在MF中的治疗潜力，但是有差异的是24周患者SVR35和TSS的改善并不明显(分别为10%和32%)，提示SVR和TSS似乎并不是靶向药物作用的可靠观测指标。在3期MYF3001临试中，评估imetelstat在JAKi难治患者中的疗效，期望可以进一步显示此类靶向药物对恶性克隆的影响并最终延长患者生存。
Navtemadlin
MDM2/TP53通路是肿瘤发生发展的重要通路，MDM2是p53的关键负调节因子，可以介导p53的降解，MDM2抑制剂可以阻断p53的降解而恢复p53蛋白的功能。在动物实验中，抑制MDM2后可观察到驱动JAK2V617F突变的干细胞选择性耗竭。
Navtemadlin(KRT-232)是一种MDM2强效和选择性小分子口服抑制剂，在MF治疗中单药或者与去甲基化药物联合治疗。JAKi复发/难治(R/R)的患者单药治疗的2/3期BOREAS试验的中期数据令人鼓舞，有27%(12/45)的患者有BMF改善，有34%(22/65)的患者的驱动基因减少≥20%，29%(19/65)MAF完全降低到检测低限。Navtemadlin与循环CD34+细胞水平降低和肿瘤坏死因子α(TNF-α)有关，这些参数与SVR、纤维化评分和突变负荷之间存在关联。目前全球3期临床正在进行中，这些疾病相关参数与OS之前的相关性也备受期待。
阿扎胞苷
阿扎胞苷是一种临床常用的去甲基化药物，目前正在JAKi-naïve患者中作为芦可替尼的联合治疗药物，单臂研究中61%的患者的BM形态有所改善，总体缓解率为74%，但阿扎胞苷的额外获益仍有待验证。
Tagraxofusp
Tagraxofusp是靶向CD123的细胞毒药物，已经获批用于治疗成人和2岁及以上母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者。因为CD123是白血病干细胞的标志物之一，因此有理由推测其可以用于其它髓系肿瘤的肿瘤，包括慢性粒单核细胞白血病、MF、急性粒细胞白血病等等。
多中心、I/II期试验招募对JAKi无效或不耐受的MF患者，2 期研究的中期结果适中，45% 的患者在 24 周时观察到脾脏缩小，中位 OS 为 31
个月。
免疫疗法
Allo-SCT本身就是一种免疫治疗，也是目前唯一的治愈并逆转骨髓纤维化的治疗方案。与MF疾病进展相关的非典型、失调的肿瘤免疫环境提供了多种免疫治疗靶标。例如，在中高危患者的长期随访中证实聚乙二醇化IFN-α2 的生存获益，并伴有 JAK2V617F
肿瘤克隆的降低。包括免疫调节剂和检查点抑制剂在内的众多免疫疗法与芦可替尼联合治疗的临床试验正在进行中。
最后，JAK /STAT信号通路仍然是强有力的靶点，数个新型JAKi正在研发中，同时JAKi也是靶向药物联合治疗的最佳拍档。
基于对疾病的认识和诸多靶向药物的出现，MF疾病改善(治疗目标的参数)定义为：对生存和/或正常造血恢复产生临床意义的影响，同时通过有效并持久降低肿瘤负荷来改善骨髓纤维化。
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参考文献
Defining disease modification in myelofibrosis in the era of targeted
therapy. cancer 2022.
