Competing risk

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竞争风险属于临床研究关注的临床结局(称之为兴趣终点)之外的另外一个结局,竞争风险的发生率与兴趣终点相等,甚至高于兴趣终点,同时它可以影响兴趣终点的发生的可能性。因此,竞争风险有三个属性,A,不是兴趣终点;B,临床常见;C,与兴趣终点的发生不相互独立。三者同时具备才能称之为竞争风险。

举例说明:一项关注70岁以上患有局限性前列腺癌人群的回顾性研究发现,20年随访期间66%的患者死于非前列腺相关疾病,30%患者死于前列腺相关疾病。这提示在这一人群中并非所有的患者都需要积极处理前列腺癌。这个里面,非前列腺相关死亡是前列腺癌相关死亡的竞争风险,它满足上述竞争风险的三个基本属性。

K-M估计

K-M估计产生的背景是被用于估计全因死亡发生率,而不是用于估计某个疾病事件的发生,它应用的前提条件是不完整随访(中途失访或暂未观察到死亡)与全因死亡相互独立,换句话说某个病人的失访不会影响他继续存活或死亡。不完整的随访数据被视为删失数据(censored data),由于这种删失没有阻止病人存活或死亡,尽管不是完整的随访,K-M在计算过程中把删失的患者仍然视为“存在风险【at risk,某时刻没有发生,下一刻存在发生的可能】”。

目前,在医学界K-M估计被广泛用于估计某事件发生率、某并发症发生率,而不是全部用于估计全因死亡。如果这个某个患者在随访期间发生了死亡,他绝对没有产生某个并发症的机会了,因为死亡阻止了他发生兴趣终点的机会。而此时,问题就出在K-M估计把因为死亡删失的患者仍然按照at risk处理了。其结局是高估了兴趣终点的发生率【死亡的病人不可能发生兴趣终点了,程序却不知道它不会发生了】,这就是不考虑竞争风险引起的偏倚。此时此刻,死亡就是某事件、某并发症的竞争风险。对照上述关于竞争风险的属性,我们判断一下死亡—这一竞争风险的属性。A,死亡不是某事件、某并发症,即不是兴趣终点;B,临床研究中死亡有可能比兴趣终点更常见,它的发生率越高,偏倚程度会越大;C,死亡会阻止兴趣终点发生,即一旦发生死亡就绝不会发生兴趣终点了,死亡与兴趣终点不相互独立。死亡具备竞争风险的三点属性。

如果我们执意使用K-M估计计算某并发症发生率,为避免这种偏倚,该怎么做呢?方法只有一个,那就是剔除发生死亡的患者。然而,这种方法会导致样本量减少,另外会带来另外一种偏倚,选择性偏倚,即被剔除的患者可能是病情较重的患者,这会导致最终纳入人群的代表性打折扣。顾此失彼,捡了西瓜丢冬瓜。

Cumulative incidence competing risk (CICR)方法解决了上述问题。K-M估计方法仅计算兴趣终点发生率,与K-M估计不同,CICR方法可以计算兴趣终点发生率和竞争风险发生率,更进一步讲,CICR方法可以计算竞争风险校正后的兴趣终点发生率。具体技术细节,笔者也是纸上谈兵,据说SAS和R软件(使用cmprsk package)都可以轻松实现。这篇文章中【Scrucca L, Santucci A, Aversa F. Competing risk analysis using R: an easy guide for clinicians. Bone Marrow Transplant 2007; 40 (4): 381–7.】有具体的操作步骤。

不只是K-M估计有偏倚的风险,Cox比例风险模型也有。

举例说明,一项研究关注吸烟量对肺癌发生的作用。可能会存在这样一种情况,在一定的随访时间内很多患者会因为吸烟非常多导致了心脑血管事件死亡,对于Cox来讲这部分人群当做censored处理,如果这部分人比出现肺癌的人群多得多,这会导致什么情况发生呢?第一,吸烟少的那些人没有因为心脑血管事件死亡留在的随访队列里面,随着随访时间延长,吸烟少的人可能有些发生了肺癌,也可能没有发生;第二,吸烟多的最可能发生肺癌的人早早因为心脑血管死亡了,同时被视为了censored数据,处于“at risk”【某时刻未发生,下一刻不知道发不发生】的状态,也就是说吸烟多的人,最后因为死亡永远没有肺癌的风险了。最后的结论有可能是吸烟量和肺癌没有关系,或者最悲催的是有可能吸烟倒成了肺癌的保护因素。

在这个例子里面,心脑血管死亡是肺癌的竞争风险。如果这项研究是老年人人群,心脑血管事件发生率十分可能远远高于肺癌发生率【很多人在得肺癌前就因为卒中去世了,程序却傻傻认为这类人群在at risk】,这满足了竞争风险的属性二,当然其他两点属性也满足了。这充分提示了临床研究中使用Cox或K-M时一定要考虑竞争风险这一因素。

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