2021-07-31 细胞焦亡

程序性细胞死亡(Programmed Cell Death, PCD),是指细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后,为了维持内环境稳定而发生的一种主动性消亡过程。凋亡、自噬、细胞程序性坏死、细胞焦亡都是是程序性死亡的表现形式。

一、细胞焦亡概述

细胞焦亡(Pyroptosis)是一种最新发现的炎症细胞程序性死亡方式,主要通过炎症小体介导包含Caspase-1在内的多种Caspase的激活,造成包括GSDMD在内的多种Gasdermin家族成员发生剪切和多聚化,造成细胞穿孔,进而引起细胞死亡。相比于细胞凋亡(apoptosis),细胞焦亡发生的更快,并会伴随着大量促炎症因子的释放。

细胞发生焦亡时,细胞会发生肿胀,在细胞破裂之前,细胞上形成凸出物(图A),之后细胞膜上形成孔隙,使细胞膜失去完整性,释放内容物,引起炎症反应,此时,细胞核位于细胞中央(图B),随着形态学的改变,细胞核固缩,DNA断裂。

二、细胞焦亡信号通路

分为依赖Caspase-1的经典途径和依赖Caspase-4、5、11的非经典途径。

(1)依赖Caspase-1的经典途径

在细菌,病毒等信号的刺激下,细胞内的模式识别受体作为感受器,识别这些信号,通过接头蛋白ASC与Caspase-1的前体结合,形成多蛋白复合物,使Caspase-1活化,活化的Caspase-1一方面切割Gasdermin D,形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段,诱导细胞膜穿孔,细胞破裂,释放内容物,引起炎症反应;另一方面,活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18的前体进行切割,形成有活性的IL-1β和IL-18,并释放到胞外,募集炎症细胞聚集,扩大炎症反应。

(2)依赖Caspase-4、5、11的非经典途径

在细菌等信号的刺激下,Caspase-4、5、11被活化,活化的Caspase-4、5、11切割Gasdermin D,形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段,一方面诱导细胞膜穿孔,细胞破裂,释放内容物,引起炎症反应;另一方面,诱导Caspase-1的活化,对IL-1β和IL-18的前体进行切割,形成有活性的IL-1β和IL-18,并释放到胞外,募集炎症细胞聚集,扩大炎症反应。

三、细胞焦亡的检测方法

(1)形态变化

①扫描电镜观察细胞形态

②TUNEL染色

③免疫荧光染色(GSDMD/GSDME)

(2)检测焦亡相关蛋白

①q-PCR/Western Blot方法检测焦亡相关基因或蛋白的表达水平

(例如,Caspase-1、4、5、11;GSDMD ; CleavedCASP-3等)

②ELISA试剂盒检测IL-1β、IL-18等炎症因子的水平

③MTT法测定细胞活力

四、细胞焦亡的研究领域

细胞焦亡是机体重要的免疫反应,在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要作用。广泛参与肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展。

(1)细胞焦亡与感染性疾病

在病原体感染时,适度的细胞焦亡可清除致病微生物,而过度的细胞焦亡在导致细胞死亡的同时,释放炎症因子,扩大炎症反应,造成发热,低血压、败血症等症状。以败血症为例,败血症是由致病菌侵入血液系统,并在其中生长繁殖,产生毒素,引起全身性感染,最新研究表明,细胞自噬相关基因Atg7沉默后,可激活细胞焦亡途径。

(2)细胞焦亡与代谢性疾病

因代谢障碍或代谢旺盛等原因引起的疾病称为代谢性疾病,常见的有糖尿病、痛风、糖尿病性心肌病等。以糖尿病性心肌病为例,由心肌细胞死亡引起,最新的研究显示高血糖可以造成活性氧的产生增加,进而上调NF-κB和TXNIP,NF-κB又可以上调NLRP3、IL-1β前体以及IL-18前体的表达;TXNIP通过改变NLRP3的结构激活Caspase-1,活化的Caspase-1一方面切割Gasdermin D,形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段,诱导心肌细胞膜穿孔、破裂,释放内容物,引起炎症反应;另一方面,活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18的前体进行切割,形成有活性的IL-1β和IL-18,并释放到胞外,募集炎症细胞聚集,扩大炎症反应。

(3)细胞焦亡与神经系统疾病

神经系统疾病包括脑损伤,癫痫等。以癫痫为例,研究发现,癫痫发作可通过钾离子外流等途径激活NLRP1炎症体,进而激活依赖Caspase-1的焦亡途径,导致癫痫进一步发展。

(4)细胞焦亡与动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化的发展中,炎症被认为是启动和驱动动脉粥样硬化的主要因素。在高血脂、氧化修饰的低密度脂蛋白等几次下,激活Caspase-1,介导血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞的焦亡与炎症反应,导致血管扩张功能障碍、坏死中心的形成,粥样硬化斑块的稳定,最终造成动脉粥样硬化。

(5)细胞焦亡与肿瘤

研究发现,在ROS及细胞毒素的作用下,JNK激酶被激活并转移到细胞核内,促进焦亡相关基因的表达,启动焦亡的形成,控制肿瘤的发展。

五、区 别

2005年,Susan L. Fink1、Brad T. CooksonInfect Immun发表文章,表示发现并定义了细胞焦亡现象。

截止到今天,在PubMed中可以搜索6000多篇相关研究,其中大于5分的文章超过1/3;同时,从今年命中的国自然项目中,我们也可以发现,在多种疾病或研究领域均有细胞焦亡的相关研究即将受到国自然基金委的资助。

细胞焦亡又称细胞炎性坏死,是一种程序性细胞坏死,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。半胱氨酸蛋白酶Caspases通过切割gasermin D(GSDMS)的氨基端和羧基端的连接体,从而调控了细胞焦亡。

细胞焦亡是先天免疫系统对病原体产生的重要免疫反应,其与炎性小体有非常密切的关系,炎性小体的活化能够促进细胞焦亡。

那么,想要了解细胞焦亡,让我们从“炎性小体”和“细胞坏死”的经典综述着手。

The Inflammasomes

DOI 10.1016/j.cell.2010.01.040

炎性小体是由多种蛋白质组成的复合体,此概念由Tschopp研究小组于2002年首次提出。炎性小体能够调节胱冬肽酶-1(caspase-1)的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的切割成熟。其还能调节caspase-1依赖的细胞焦亡。

这篇综述中,介绍了正常的炎性小体和疾病中异常调控的炎性小体的功能。并详细讨论了含有传感蛋白NLRP1、NLRP3、IPAF、AIM2炎性小体的激活机制。

Recognition of Bacteria by Inflammasomes

doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095944

这篇综述是介绍含有NLR、PYHIN传感蛋白的炎性小体,在探察细菌感染以及启动固有免疫应答的不同机制

炎性小体在触发内源性免疫应答中起着非常重要的作用,其作为激活炎症半胱天冬酶蛋白酶的平台。Capase1通过切开IL-1beta和IL-18启动固有免疫应答,促进其激活和释放。有一些已经被报道过的含有特定传感蛋白的炎性小体,可以探测并快速启动固有免疫应对多种的以及快速进化的细菌。

Inflammasomes in health and disease

doi:10.1038/nature10759

炎性小体是一类包裹着NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP6蛋白复合物,其可以通过炎性小体识别多种微生物、应激以及损伤信号,然后直接激活Capase1,随后诱发促炎因子的分泌,最终导致细胞焦亡。在细菌感染以及调控代谢及免疫应答过程中,炎性小体都起着很重要的作用。

在细菌感染或自发炎症疾病中,炎症小体调控炎症反应

代谢综合征中的炎性小体的作用

炎性小体调控多种组织的体内平衡以及粘膜中的免疫应答

Mechanisms and Functions of Inflammasomes

doi: 10.1016/j.cell.2014.04.007

已经有相关研究报道了炎性小体在应对危险时分泌IL-1beta、IL-18的精细调控机制。激活经典或非经典的Caspase1、11炎性小体,依然能触发细胞焦亡以应对感染。在临床上,抗IL-1的药物已经开发用于控制自身免疫性疾病。

引发并激活NLRP3炎性小体的信号通路

Roles of Caspases in Necrotic Cell Death

doi:10.1016/j.cell.2016.11.047

Caspase在介导炎症应答以及细胞凋亡中起着重要作用。而现在已经报道其可以介导了另外两种程序性细胞死亡:细胞焦亡、细胞坏死。

Programmed cell death as a defence against infection

doi:10.1038/nri.2016.147

真核细胞受到物理伤害会触发细胞坏死。而细胞本身也会由不同的信号通路介导的程序性死亡调控。这篇综述介绍了细胞焦亡相关通路

在应激感染的细胞焦亡过程中的调控通路

Ref:

1 Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways.

2 Programmed necrosis in inflammation: Toward identification of the effector molecules.

3 Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic deion of dead and dying eukaryotic cells

©著作权归作者所有,转载或内容合作请联系作者
  • 序言:七十年代末,一起剥皮案震惊了整个滨河市,随后出现的几起案子,更是在滨河造成了极大的恐慌,老刑警刘岩,带你破解...
    沈念sama阅读 204,793评论 6 478
  • 序言:滨河连续发生了三起死亡事件,死亡现场离奇诡异,居然都是意外死亡,警方通过查阅死者的电脑和手机,发现死者居然都...
    沈念sama阅读 87,567评论 2 381
  • 文/潘晓璐 我一进店门,熙熙楼的掌柜王于贵愁眉苦脸地迎上来,“玉大人,你说我怎么就摊上这事。” “怎么了?”我有些...
    开封第一讲书人阅读 151,342评论 0 338
  • 文/不坏的土叔 我叫张陵,是天一观的道长。 经常有香客问我,道长,这世上最难降的妖魔是什么? 我笑而不...
    开封第一讲书人阅读 54,825评论 1 277
  • 正文 为了忘掉前任,我火速办了婚礼,结果婚礼上,老公的妹妹穿的比我还像新娘。我一直安慰自己,他们只是感情好,可当我...
    茶点故事阅读 63,814评论 5 368
  • 文/花漫 我一把揭开白布。 她就那样静静地躺着,像睡着了一般。 火红的嫁衣衬着肌肤如雪。 梳的纹丝不乱的头发上,一...
    开封第一讲书人阅读 48,680评论 1 281
  • 那天,我揣着相机与录音,去河边找鬼。 笑死,一个胖子当着我的面吹牛,可吹牛的内容都是我干的。 我是一名探鬼主播,决...
    沈念sama阅读 38,033评论 3 399
  • 文/苍兰香墨 我猛地睁开眼,长吁一口气:“原来是场噩梦啊……” “哼!你这毒妇竟也来了?” 一声冷哼从身侧响起,我...
    开封第一讲书人阅读 36,687评论 0 258
  • 序言:老挝万荣一对情侣失踪,失踪者是张志新(化名)和其女友刘颖,没想到半个月后,有当地人在树林里发现了一具尸体,经...
    沈念sama阅读 42,175评论 1 300
  • 正文 独居荒郊野岭守林人离奇死亡,尸身上长有42处带血的脓包…… 初始之章·张勋 以下内容为张勋视角 年9月15日...
    茶点故事阅读 35,668评论 2 321
  • 正文 我和宋清朗相恋三年,在试婚纱的时候发现自己被绿了。 大学时的朋友给我发了我未婚夫和他白月光在一起吃饭的照片。...
    茶点故事阅读 37,775评论 1 332
  • 序言:一个原本活蹦乱跳的男人离奇死亡,死状恐怖,灵堂内的尸体忽然破棺而出,到底是诈尸还是另有隐情,我是刑警宁泽,带...
    沈念sama阅读 33,419评论 4 321
  • 正文 年R本政府宣布,位于F岛的核电站,受9级特大地震影响,放射性物质发生泄漏。R本人自食恶果不足惜,却给世界环境...
    茶点故事阅读 39,020评论 3 307
  • 文/蒙蒙 一、第九天 我趴在偏房一处隐蔽的房顶上张望。 院中可真热闹,春花似锦、人声如沸。这庄子的主人今日做“春日...
    开封第一讲书人阅读 29,978评论 0 19
  • 文/苍兰香墨 我抬头看了看天上的太阳。三九已至,却和暖如春,着一层夹袄步出监牢的瞬间,已是汗流浃背。 一阵脚步声响...
    开封第一讲书人阅读 31,206评论 1 260
  • 我被黑心中介骗来泰国打工, 没想到刚下飞机就差点儿被人妖公主榨干…… 1. 我叫王不留,地道东北人。 一个月前我还...
    沈念sama阅读 45,092评论 2 351
  • 正文 我出身青楼,却偏偏与公主长得像,于是被迫代替她去往敌国和亲。 传闻我的和亲对象是个残疾皇子,可洞房花烛夜当晚...
    茶点故事阅读 42,510评论 2 343

推荐阅读更多精彩内容