肝细胞癌是一种常见的肝脏恶性肿瘤，占原发性肝癌的75-85%，死亡率较高。即使已经出现了有效的抗血管生成疗法和免疫检查点抑制剂，治疗效果仍然很差。
抗血管生成疗法使用的是索拉非尼，这款药物能够抑制血管内皮生长因子的活性，是首个用于晚期肝细胞癌患者的全身性治疗药物。然而，临床中却存在肿瘤反应小、不良反应频繁、总生存期短等问题。免疫检查点抑制剂在治疗肝细胞癌方面的效果也不尽人意，很难诱导出抗肿瘤免疫反应。
好在，哈佛大学麻省总医院的研究人员注意到，抗血管生成药物贝伐珠单抗和免疫检查点抑制剂抗PD-L1单抗联合使用时，显示出相对好的疗效，如果用抗PD-1单抗呢？
于是，研究人员进行了一项回顾性分析，对象是香港大学25例肝细胞癌患者。这些患者都在接受了抗PD-1单抗治疗之后再接受索拉非尼治疗，结果总缓解率为12%，中位生存时间12.1个月，远高于预期的有效率和存活率。
接下来，研究人员在动物模型上验证先用抗PD-1治疗可以增强对标准(高剂量)索拉非尼治疗的反应，并探索其作用机制。研究人员先给荷瘤小鼠注射PD-1（一周3次），然后再给予口服索拉非尼，结果发现，序贯疗法使小鼠肿瘤的生长得到抑制，显著延长了小鼠的中位无进展生存期，22%的小鼠得到了完全缓解。
为什么会有这么好的效果呢？研究人员收集了小鼠的肿瘤组织进行分析，发现抗PD-1治疗可以促使更多的CD8 T细胞和CD4 T细胞浸润到肝细胞癌组织中，对接下来进行的索拉非尼治疗具有血管保护作用。
研究人员测量肿瘤标本中的CD31，发现在抗PD-1治疗启动后，索拉非尼导致更高的微血管密度和周细胞覆盖的微血管密度。序贯疗法没有降低瘤内血管的密度，而是促进了血管的生成，而且新生成血管覆盖的周细胞密度也很高，说明血管的结构正在趋向正常化。
反过来，索拉非尼则促进更多CD8 T细胞的渗透，起到免疫刺激剂的作用，促进抗肿瘤免疫和血管正常化的正反馈循环。
看起来，抗PD-1单抗+索拉非尼序贯疗法可能会提高肝癌和潜在的其他癌症的治疗水平。
参考文献：
Hiroto Kikuchi, MD, PhD, Aya Matsui, PhD, Satoru Morita, MD, PhD, Zohreh Amoozgar, PhD, Koetsu Inoue, MD, PhD, Zhiping Ruan, MD, PhD, Daniel Staiculescu, BSc, Jeffrey Sum-Lung Wong, MBBS, Peigen Huang, MD, Thomas Yau, MD, Rakesh K Jain, PhD, Dan G Duda, DMD, PhD, Increased CD8+ T-cell Infiltration and Efficacy for Multikinase Inhibitors After PD-1 Blockade in Hepatocellular Carcinoma, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2022;, djac051, https://doi.org/10.1093/jnci/djac051
