肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第四大原因。尽管免疫疗法已经在多种肿瘤中取得令人瞩目的进展，肝细胞癌对免疫治疗的反应却不如人意，这使免疫疗法在肝癌的应用中受到限制。
香港大学的研究团队就肝癌对PD-1抑制剂的耐药机制进行了探索，近日在顶级期刊《GUT》上发表了他们的研究成果，为解决PD-1的耐药问题迈出了关键的一步。
研究团队发现，肝细胞癌患者中Δ42PD-1阳性T细胞的比例明显升高。Δ42PD-1是PD-1的可变剪切亚型，之前有研究表明，Δ42PD-1与PD-1不同，它并不通过与PD-L1/L2的相互作用发挥其生物学功能，因此，与PD-1阳性T细胞相比，Δ42PD-1阳性T细胞的肿瘤杀伤功能受到抑制。而且，由于PD-1抑制剂和Δ42PD-1的单克隆抗体并不能互相识别，所以PD-1抑制剂在治疗Δ42PD-1介导的癌症时疗效就非常有限。
为了弄清楚Δ42PD-1在肝细胞癌的发生发展和免疫治疗中的作用，研究团队招募了74名肝细胞癌患者，收集了他们的肿瘤组织、癌旁正常组织以及外周血单个核细胞。这些患者中，有41名接受了根治性切除手术、28名接受了纳武利尤单抗治疗、5名接受了帕博利珠单抗治疗。
研究团队发现，与健康人相比，患者外周血单个核细胞中的Δ42PD-1阳性T细胞比例明显升高，主要以Δ42PD-1阳性CD8阳性T细胞为主，一些患者的占比高达70%。在患者的肿瘤组织中也发现了Δ42PD-1阳性T细胞的浸润水平升高，且其浸润水平与患者的肿瘤分期相关。
无论在外周血单个核细胞中，还是在肿瘤组织中，Δ42PD-1阳性T细胞越多，PD-1阳性T细胞就越少；Δ42PD-1阳性T细胞越少，PD-1阳性T细胞就越多，它们之间呈明显的负相关关系。
Δ42PD-1阳性T细胞又是怎么影响到免疫治疗的呢？
通过单细胞测序，研究团队发现，Δ42PD-1阳性T细胞比PD-1阳性T细胞表现出更强的细胞应激反应和细胞耗竭水平，其细胞增殖和细胞毒性都受到更强的抑制。体外实验进一步证实了这个发现：与PD-1阳性T细胞相比，Δ42PD-1阳性T细胞表达更多的抑制性分子，而干扰素-γ、白介素-2、肿瘤坏死因子-a等细胞因子的分泌和细胞增殖水平明显变弱。
研究团队发现，在PD-1抑制剂治疗后，患者外周血单个核细胞中Δ42PD-1阳性T细胞占比显著增加，Δ42PD-1阳性CD4阳性T细胞耗竭水平上升，增殖水平下降。这些结果表明，Δ42PD-1阳性T细胞与PD-1抑制剂治疗耐药相关。
如果把Δ42PD-1作为靶点，是否可以解决耐药问题呢？
研究团队在人肝细胞癌小鼠模型上进行了试验，使用靶向Δ42PD-1的单克隆抗体CH101治疗小鼠，结果发现，CH101对肿瘤的抑制作用比纳武利尤单抗更为显著。
研究团队还意外发现CH101的治疗作用依赖于Toll样受体家族成员TLR4的表达。该家族在病原体识别和先天免疫激活中起着基本作用。Δ42PD-1可以激活肝细胞癌中TLR4信号通路，诱导白介素-6等促炎因子的产生，从而促进肝细胞癌的进展。而CH101通过阻断Δ42PD-1与TLR4信号之间的传导，发挥治疗作用。
这项研究有望为肝细胞癌的治疗提高新的治疗靶点及潜在药物，同时也为寻找其它由Δ42PD-1或其它PD-1亚型调节的肿瘤提供了思路。
参考文献：
Tan Z, Chiu M S, Yang X, et al. Isoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patients[J]. Gut, 2022.
