Science | 如何做到癌症的早期发现
原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-03-25 09:15
收录于话题#前沿分子生物学技术
撰文：榴莲不酥
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亮点：
当在早期阶段检测到癌症时，治疗更有效，生存率大大提高。改善癌症的早期检测可以很大程度上提高生存率，进一步创新和开发早期癌症检测方法对挽救生命十分必要。
2022年3月18日，在Science上发表了一篇“Early detection of cancer”综述，其侧重于在筛查和症状检测的背景下发现早期的原发性癌症和癌前病变。研究团队认为早期癌症检测的研究和开发会对健康产生巨大的益处，但是也面临各种研究挑战，并提出了实现癌症早期检测的方法。
肿瘤发生从正常到失调再到癌变是一个连续的过程。一个关键的挑战是了解这种生物学，以便我们能够预测我们检测到的变化的未来轨迹，并确定早期疾病何时变得重要和致命。早期检测旨在尽早发现相应的癌症或癌前病变，通过干预可以提高生存率或降低发病率。相应的疾病将在个人的预期剩余寿命内导致死亡或严重的发病率。在从正常细胞活动到失调再到癌症的转变过程中，可以通过几个时间节点进行早期检测。主动检测无症状人群的筛查是早期检测措施的一个方法。早期检测的许多原则与癌症治疗中的其他点相互作用，例如检测最小残留疾病或疾病复发。图1：在癌症进展过程中进行早期检测的时间节点
早期检测研究面临的挑战分为五个大类。分为1）了解早期癌症的生物学，2）确定风险，3）寻找和验证生物标志物，4）开发准确的技术，5）适当评估早期检测方法。肿瘤发生从正常到失调再到癌变是一个连续的过程。一个关键的挑战是了解这种生物学，以便我们能够预测我们检测到的变化的未来轨迹，并确定早期疾病何时变得重要和致命。目前已经提出了许多用于早期癌症检测的生物标志物，但很少在大型试验中得到验证。例如，血液中升高的前列腺特异性抗原 (PSA) 是候选前列腺癌早期检测生物标志物。然而随着年龄的增长或随着他们发展出其它非恶性前列腺疾病，PSA 在个体之间和个体内部的差异很大，从而导致过度诊断、不必要的诊断检查以及因为过度治疗引发的无关紧要的疾病。因此，通常不建议将 PSA 作为主要的人群水平筛查。一个有用的生物标志物必须提供足够可预测的、可操作的信息，为临床决策提供信息。图2：前列腺癌检测是过度诊断和过度治疗的警示教训
检测比肿瘤细胞相对丰富的肿瘤代谢物和其他次级产物的最新技术正在提高灵敏度，这可以通过高度特异性的探针来增强。其他包括在存在疾病时选择性激活的工程诊断方法，例如分子和生物传感器，它们通过分析体内肿瘤微环境从而生成疾病的合成生物标志物。基于活性的诊断利用酶的活性产生外源性生物标记物，以指示癌症的存在。已经开发出的纳米颗粒被癌细胞中失调的蛋白酶活性裂解以产生尿液报告物，癌症相关酶可以代谢外源性VOC探针产生的挥发性报告物，用于无创检测。新合成生物学工具包括工程益生菌和免疫细胞诊断，通过放大、基于活性的读数进行肿瘤检测。图3：早期癌症检测的方式
多模态测试可以是连续的或是并行的。顺序测试从显示风险的测试级联到其他模式的确认测试虽然有效，但诊断过程漫长而复杂。平行检测整合了来自不同模式的数据以提供诊断信号。平行检测提高了血液、尿液和宫颈拭子中液体活检的准确性。另一种方法是分析ctDNA突变和血清蛋白生物标记物，通过添加正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）成像进一步改善。成功的多模式癌症检测试验的一个突出例子是将粪便血液检测与已知癌症相关DNA突变检测相结合，与单一粪便血红蛋白检测相比，用于改进结直肠癌筛查，目前已在临床使用。图4：结直肠癌筛查是早期发现的成功案例
癌症的早期检测有可能改变患者的生存率，并日益被公众、患者、决策者和研究资助者视为一个具有发展潜力的领域。我们需要持续努力，为我们治疗癌症找到切实可行的长期解决方案。为了最大限度地将早期检测研究转化为临床影响，还必须仔细考虑几个问题，一些癌症学术研究的资助者设立了旨在早期发现的资助项目。然而，考虑到对健康的潜在益处，用于早期检测的全部癌症研究资金比例仍然非常低，因此我们必须做更多的工作，尤其是在支持标记和测试的有效性方面。早期检测研究和测试开发需要相对较长的时间，需要重新思考和评估早期职业研究人员的奖金和补助金模式，以激励他们在该领域建立职业生涯。此外，由于历史原因，制药行业在早期检测方面的投资与在药物开发上花费的数十亿美元相比几乎不成比例，而现在投资者和大公司越来越愿意在这个领域进行投资。这种转变可能是因为人们越来越意识到早期检测将改变癌症治疗的商业模式。图5：克服障碍以实现早期检测
研究团队认为跨学科文化对于早期检测研究和开发至关重要，这在本质上需要融合生物学理解、临床洞察力、技术创新、数据科学、风险分层和卫生系统研究。若缺乏这些基本素质中的任何一种，增加癌症存活率的目标就无法实现。研究资助者可以促进跨学科的实施。为了对生存产生有意义的影响，早期检测必须整合到医疗保健系统中。同时所有人都应该可以根据需要进行早期检测，同时最大限度地减少过度诊断和过度治疗。随着生物学洞察力和技术创新步伐的不断深入，我们正处于早期癌症检测研究的转折点，并将其转化为早期治疗干预和提高癌症存活率的最终目标。
作者介绍
ShankarBalasubramanian，英国剑桥癌症研究所高级组长和剑桥大学三一学院研究员，英国皇家学会（FRS）会员和欧洲分子生物学组织（EMBO）成员。他于1988年在剑桥大学菲茨威廉学院获得自然科学本科学位，并在克里斯•阿贝尔的指导下继续攻读博士学位，研究chorismate合酶的反应机制。曾获得葛兰素创新有机化学奖、Corday摩根奖章和化学奖、皇家学会穆拉德奖、生命科学突破奖等重大奖项。他主要从事核酸领域的工作。他是核酸领域的国际公认的领导者，因在化学及其在生物和医学科学中的应用方面的开创性贡献而闻名。他是领先的下一代测序方法Solexa测序的主要发明者，并对非编码遗传元素的识别、解释和操作做出了开创性的贡献，特别是被称为g-四链结构的四链结构。
参考文献
Crosby D, Bhatia S, Brindle KM, et al.Early detection of cancer. Science. 2022 Mar 18;375(6586):eaay9040. doi:10.1126/science.aay9040. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35298272.
