Nat Cell Bio | 染色质调节酶EZH2在癌症中的作用，可成为新药靶
原创 图灵基因 图灵基因
收录于话题#前沿分子生物学机制
位于教堂山的北卡罗来纳大学（UNC）和UNC Lineberger综合癌症中心的研究人员发现了一种名为EZH2的染色质调节酶在癌症发展过程中的新作用。然后，他们开发了一种新的治疗方法，使用这种酶的有效小分子抑制剂。
他们的研究结果发表在《Nature Cell Biology》杂志上的一篇题为“EZH2 noncanonically binds cMyc and p300 through a cryptic transactivation domain to mediate gene activation and promote oncogenesis”的论文中。
“典型地，EZH2是PRC2的催化亚基，它介导H3K27me3的沉积和转录抑制。”研究人员写道，“在这里，我们报告说，在急性白血病中，EZH2通过在非PRC2靶点结合cMyc而具有额外的非规范功能，并使用隐藏的反式激活域（TAD）进行（共）激活剂招募和基因激活。”
UNC的研究人员与西奈山伊坎医学院的化学生物学家合作，基于蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，设计了一种新的小分子MS177。MS177同时靶向EZH2和cMyc，从而抑制癌症生长。
“EZH2在癌症进展过程中发挥着非常重要的作用，是一个适合药物开发的已知靶点。”UNC Lineberger的Greg Wang博士说，他是UNC医学院生物化学、生物物理学和药理学副教授，也是这篇研究文章的共同主要作者。“我们对小分子PROTAC同时靶向癌细胞中EZH2和cMyc的效率感到惊讶。”
研究人员报告说，MS177在癌细胞中实现了靶向作用，并表现出深远的肿瘤杀伤作用。“与现有的酶抑制剂相比，MS177更有可能在治疗急性白血病患者方面表现得更好。据我们所知，以前还没有开发过EZH2和cMyc的双重靶向制剂。cMyc很难‘药物化’。”研究人员说，“因此，MS177代表了一个很有希望的候选者，可以根据上述致癌途径治疗其他癌症。”
这项研究揭示了EZH2的非典型致癌作用，报告了一种针对EZH2的多方面致癌功能的PROTAC，并提出了一种治疗EZH2依赖性癌症的有吸引力的策略。
