因为极低的5年生存率，胰腺癌有“癌王”之称。这其实不是因为胰腺癌细胞特别厉害，而是因为胰腺癌的早期筛查难度大，导致大部分患者通常在晚期才被确诊。
没有办法在早期发现，有什么办法能帮帮晚期患者吗？
英国的一个研究团队发现了一个对胰腺癌的发生起关键调节作用的蛋白——GREM1。如果GREM1失活，胰腺上皮细胞在几天内就能直接转化为癌细胞；如果让GREM1过表达，癌细胞就能奇迹般地几乎完全变回上皮细胞。近日，这项研究成果发表在顶级期刊《自然》上：
首先，研究人员使用RNAScope技术，证实GREM1主要在成熟胰腺导管腺癌的间质癌细胞中表达。在胰腺导管腺癌的早期阶段，GREM1在间质细胞和肿瘤细胞中都有低水平的表达，但一旦肿瘤细胞启动上皮-间质化，它就会上调。
小知识：上皮-间质化
上皮-间质化是癌症形成的重要步骤，是指上皮细胞转化为间质细胞的过程，它赋予细胞转移和入侵的能力。简单地说，上皮-间质化预示着癌症的开始。
胰腺癌中，90%是胰腺导管腺癌。因此，研究团队使用胰腺导管腺癌小鼠模型研究GREM1和胰腺导管腺癌的发生发展之间的关系。
首先，研究人员发现GREM1基因的缺失促进肿瘤转移。在敲除了GREM1的小鼠身上，研究人员发现90%的小鼠发生了胰腺癌肝转移；对照组没有敲除GREM1的小鼠，则只有15%发生了肝转移。
研究人员又从组织学角度分析了肝转移灶，发现敲除了GREM1的小鼠的肝转移瘤分化低，恶性度高，通常表现为肉瘤样特征；而对照组小鼠的肝转移灶分化高，恶性度低，表现为囊状导管外观（图f）。并且，敲除了GREM1的小鼠更频繁地发生肝转移（图g）。
在小鼠身上是这样，在人体里也是一样的吗？
研究人员对包括大量原发和转移人类胰腺导管腺癌的公共基因表达数据集进行分析，结果显示转移瘤中GREM1的表达显著减少，这与发生在小鼠身上的变化是一致的。
以上数据表明，GREM1——一种来自间质肿瘤细胞的可溶小分子——对于维持胰腺导管腺肿瘤的上皮分化是必不可少的，它的失活会导致不受抑制的上皮-间质转化，增加转移形成。
为了进一步验证GREM1在上皮-间质化过程中的作用，研究人员在胰腺导管腺癌类器官中过表达了GREM1，然后把这些类器官移植到小鼠身上。之后就观察到过表达GREM1的细胞团产生了分化良好的囊性肿瘤，间质肿瘤细胞明显减少。
在间质人类胰腺导管腺癌细胞系中，GREM1的过表达也增加了上皮标志物的表达，同时降低了间质标志物和上皮-间质化调节因子的表达，这表明GREM1可以逆转胰腺导管腺癌细胞的间质表型。简单地说，就是可以把胰腺癌细胞逆转为囊性肿瘤细胞，这无疑会大大降低治疗的难度。
GREM1是怎样调节肿瘤细胞的特性的呢？
原来，胰腺癌的上皮-间质异质性需要持续的旁分泌信号传导。间充质胰腺导管腺癌细胞表达高水平的骨形态发生蛋白BMP2，这会触发GREM1的表达。GREM1蛋白能抑制相邻上皮细胞中的骨形态发生蛋白BMP2的活性，进而抑制上皮-间质化转录因子的表达。因此，BMP2和GREM1形成了一个自我抑制反馈回路。
这项研究为胰腺癌的治疗开辟了一条新的坦途，有望通过逆转胰腺癌的细胞特性，使它们回到更容易治疗的状态。
参考文献：
Lan L, Evan T, Li H, et al. GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer[J]. Nature, 2022: 1-6.
