公元1576年，织田家关系友好的波多野家背弃了信长，举兵进攻信长。随后石山本愿寺也再次出兵，又一个信长包围网开始形成。织田信长派家老明智光秀、荒木村重率领3万军队直奔大坂，但在苇原之战中大败。大坂的织田军在石山军猛烈攻势下，被困于天王寺，遭到包围，织田军因此陷入困境。
见此情形织田信长发起动员，却只召集到3000人。结果织田信长亲自率领此3000人的军队，攻向包围天王寺的15000人的石山军。这次贸然的军事行动使信长在激烈战斗中负伤，但织田信长的亲征使得织田军士气高涨，最后成功击败石山军。之后织田军从水陆路包围石山御坊以断绝兵粮。但石山本愿寺的援军毛利村上水军出现并击败了织田的水军，毛利军将兵粮弹药搬入石山御坊。
与此同时人称“越后之龙”的战国前三杰之一的大名上杉谦信开始向织田信长宣战。织田信长与上杉谦信本为盟友，上杉家和武田家多次合战争夺霸权，上杉谦信和武田信玄也为宿敌，所以二人本是武田信玄共同的敌人，于1572年缔结同盟。在武田信玄病死后，纯正的佛教徒上杉谦信为织田信长与一向宗势力抗争的行动所激怒，因此1576年与石山本愿寺和解，并背弃与信长的同盟，明白地表示对织田信长的敌对态度。以上杉谦信为盟主，毛利家、石山本愿寺、波多野家、杂贺众等势力建立了第三次信长包围网。
1577年信长率领大军前往讨伐纪州杂贺众，杂贺众领袖杂贺孙市（铃木重秀）投降，织田信长从纪伊撤兵。但在北方能登七尾城的长续连承受不住上杉谦信攻击，派儿子长连龙向织田信长求援军。织田信长派金崎的柴田胜家为总大将率领3万为前行军队，自己率领本队18000人出阵。但七尾城还是沦陷，柴田胜家这手取川之战中被军神上杉谦信大败。织田信长得知后，避免了与上杉谦信正面作战，返回了安土城。
在大和的国主松永久秀看到织田信长如此困境，呼应包围网举兵反叛。得知久秀谋反的织田信长撤兵，派儿子织田信忠为总大将，前往信贵山城击败了松永久秀。狡猾善变的松永久秀在城内天守阁放火自杀。但面对上杉谦信的战斗织田信长还是得不到任何便宜，之后毛利家和石山本愿寺的进攻使信长的处境极其困难。在击败松永久秀后，在丹波龟山城抵抗织田信长的波多野家臣内藤定政病死。丹波诸城即刻被织田军所攻下。
1578年，军神上杉谦信突然去世。因为上杉谦信没有子嗣，于是养子上杉景胜与上杉景虎开始争夺起继承权，无暇顾及织田信长。织田军则趁此机会攻下了上杉家的能登、加贺。而由于上杉谦信的死，信长包围网再一次失败了。
经过多年的扩张织田家已经控制了本州中部，势力范围广阔。织田信长于是赐予属下武将大名级的领土成为国主，给予高度的统治自由并让他们继续扩张。上杉谦信死后，继承家督的是上杉景胜。织田信长针对上杉家派出以柴田胜家为首，前田利家、佐佐成政等人一同于北方的加贺越前等地作战。
武田家的武田胜赖信长派出嫡男以织田信忠为首，泷川一益、森长可等人于信浓作战，对波多野家的波多野秀治则是派以明智光秀为首和细川藤孝等人于丹波作战，对毛利家则派出羽柴秀吉在备前姬路作战。统一天下的战争已经打响，信长正在迎来他的巅峰时代。
