很多突变经常发生在癌症中。一个突变特征背后的罪魁祸首现在被证明是一种细胞酶，它具有减轻超螺旋DNA的压力。（意思就是这种酶导致DNA的螺旋化程度降低）
癌症是因为DNA突变引发的，突变后的细胞会无序增殖。虽然突变因肿瘤而异，因人而异，但在作者通过分析癌症和正常人体组织的数千个基因组的分析中出现了一些共性。这些分析提供了突变“特征”的数据库，可用于解开突变的分子过程。在理解支持涉及单个DNA碱基突变的特征取得了很大进展。但对于DNA的插入和缺失为特征的突变足迹的原因知之甚少。
作者研究的突变模式是“indel signature 4”（ID4）。作者检查了ID4的基因组缺失特征与细胞酶DNA拓扑异构酶1(TOP1)在特定基因组位点（核糖核苷酸、非标准类型的 DNA 字母、嵌入）。TOP1是一种进化上保守的酶，它具有解开和放松超螺旋DNA的重要作用——当 DNA复制或转录成信使RNA时，这种情况经常发生（这种酶可以对抗超螺旋，拓扑异构酶就是能够快速解开螺旋或者形成螺旋的酶，能够在短时间内使得细胞内的DNA线团整齐解开或者形成）。
以前的酵母研究已经确定了仅在具有功能性TOP1的细胞中发现的DNA缺失模式（碱基对缺失就导致了突变）。作者的研究首先表明，酵母中的缺失与癌症中的ID4特征相似（迁移至人体细胞中，从微生物到细胞迁移的研究）。然后，他们开发了一种基于荧光标记蛋白的“报告基因”测定法，以检测各种生物体中由 TOP1 活性产生的突变事件（专属性强的检测方法）。作者使用这种检测方法以及全基因组测序来识别和验证与 ID4 相似的特征在其他生物系统中的发生率，包括人类癌细胞系和癌症小鼠模型。他们的结果提供了全面的证据，证明 TOP1 的诱变活性在不同的细胞环境、不同的疾病状态甚至不同的生物体中是保守的（就是该酶在各个环境和细胞或者生物钟都会产生同样的突变效应）。
同时，TOP1 在人类细胞中表现出序列转录特异性。他们发现该酶优先切割 DNA 中与位于上游的T碱基的核糖核苷酸相邻的磷酸二酯键。更具体地说，TOP1在体外和体内高度转录区域中两个T碱基至少相隔一个碱基的位点（称为 TNT 位点）诱导缺失（图1）。此外，虽然 TOP1 在非转录区域引起了一些缺失，但更多的发生在转录区域（转录过程中DNA向RNA进行变化，导致基因的碱基对出现缺失，尤其是在转录区域，这样的话导致导致后续的翻译出现问题，最终表达出不同的蛋白质）。总之，所有这些都表明由 TOP1 诱导的转录相关突变在很大程度上推动了 ID4 特征在整个基因组中的流行。作者还在人类生殖细胞（形成卵子和精子的细胞）中发现了这一特征，显示出相同的序列和转录特异性（同样的结果，该酶剪切T的特性）。这些发现值得进一步研究 TOP1 活性在癌症发展和人类进化中的作用（通过对人体正常细胞和生殖细胞研究，发现了该酶的保守性）。
目前的结果提高了在临床中使用 ID4 足迹的前景。该特征可用作生物标志物，为癌症对TOP1抑制剂的敏感性提供线索，TOP1抑制剂是许多治疗方案的支柱（作为癌症的一个鉴定特征）。然而，首先我们必须更多地了解特征如何在具有或不具有修复 TOP1 错误所需的工作 DNA 修复机制的癌细胞之间变化。此外，更好地理解 TOP1 的突变改变自我可以为揭示其他类别的拓扑异构酶在人类癌症中的作用奠定基础（发现其他拓扑异构酶的特点）。
以前的工作表明拓扑异构酶 II β (TOP2B)使得前列腺癌中的基因融合。但是，一些接受TOP2B 抑制剂（可防止断裂的DNA末端重新连接）治疗的个体发展为与治疗相关的急性髓性白血病，这表明在预防继发性肿瘤中需要正常的TOP2B活性（该抑制剂的作用是防止癌基因出现过度融合现象，但是防止了前列腺癌又多了其他病）。
这些发现还说明使用联合疗法治疗具有 DNA 修复缺陷和 TOP1 突变活性的癌症构思。具有缺陷 DNA 修复途径的癌细胞容易由于各种 DNA 缺失的影响，这些缺失最终会导致基因组不稳定和细胞死亡。可能为通过使用 TOP1 抑制剂和防止此类 DNA 损伤修复的药物（例如 PARP 抑制剂或 DNA 损伤反应抑制剂，它们已经单独用于癌症治疗）来治疗癌症提供了思路。联合疗法的 I 期临床试验已经看起来很有希望用于治疗一些晚期恶性肿瘤，并且值得对其他癌症进行进一步研究（就是top1和top2酶可以试试一起联用，top1一个使得碱基对缺失，top2一个防止缺失的部分融合，这样的话可以使得癌细胞的存活率下降，但是怎么保证是具有癌症细胞特异性？在正常细胞中呢？）。
参考文献：
The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Nature 578, 82–93 (2020).
Alexandrov, L. B. et al. Nature 578, 94–101 (2020).
Reijns, M. A. M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04403-y (2022).
Ashour, M. E., Atteya, R. & El-Khamisy, S. F. Nature Rev. Cancer 15, 137–151 (2015).
Lippert, M. J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 698–703 (2011).
Takahashi, D. T., Burguiere-Slezak, G., Van der Kemp, P. A. & Boiteux, S. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 692–697 (2011).
Hevener, K. E., Verstak, T. A., Lutat, K. E., Riggsbee, D. L. & Mooney, J. W. Acta Pharm. Sin. B 8, 844–861 (2018).
Haffner, M. C. et al. Nature Genet. 42, 668–675 (2010).
Cowell, I. G. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 8989–8994 (2012).
Federico, S. M. et al. Eur. J. Cancer 137, 204–213 (2020).
Thomas, A. et al. J. Clin. Oncol. 36, 1594–1602 (2018).
