药品主文件 (DMF) 是向美国食品药品监督管理局 (FDA) 提交的保密文件，其中包含有关人用药品生产、加工、包装或储存过程中使用的设施、工艺或成分的详细信息。
原料药的DMF备案是一项战略性监管活动，其核心目标在于允许API制造商向FDA提供详细的、专有的生产和质量控制数据，同时确保这些机密信息不会泄露给下游的制剂申请人（如新药申请NDA、简化新药申请ANDA或研究性新药申请IND的赞助方）。
本文旨在为寻求在美国市场上市活性药物原料药（Active Pharmaceutical Ingredients, API）的企业，提供关于美国食品药品监督管理局（FDA）药品主文件（Drug Master File, DMF）II型备案的详尽、专业的指导。
一、法规基础与类型界定
一）DMF在FDA法规体系中的作用与地位
DMF是向FDA提交的保密文件，用于提供关于设施、工艺或用于制造、加工、包装和储存人用药品材料的详细信息。DMF的建立是为了解决API制造商与药品申请人之间的信息共享困境。通过DMF，API制造商能够提交敏感的专有数据，例如详细的合成路线、关键工艺参数、及完整的杂质谱，而无需向其商业伙伴披露这些信息。药品申请人（如ANDA赞助方）只需提交一份授权信（Letter of Authorization, LOA）给FDA，即可授权FDA在审评其申请时参考该DMF中的保密信息。
从监管层面看，DMF是非强制性的文件，并非由法规要求必须提交。此外，FDA对DMF采取既不批准也不不批准的态度。FDA对DMF技术内容的审评是附带进行的，即只有在收到NDA、ANDA或IND等引用了该DMF的申请后，才会启动对DMF的实质性技术内容审查。因此，DMF的质量和完整性直接决定了引用该文件的下游药品申请的成功与否。
二）活性药物原料药(API)的DMF类型
目前FDA认可的DMF主要有四种类型，每种类型都有其特定的用途：
II 型 药物主文件 (DMF) 涵盖原料药、原料药中间体、制备原料药所用材料或药品。这些是最常见的类型，通常由原料药生产商和合同生产组织 (CMO) 提交。
III 型 DMF 文件与包装材料相关。容器密封系统供应商，例如瓶子或吸塑包装制造商，通常提交 III 型文件。
IV 型 DMF适用于辅料、着色剂、香精或其制备过程中使用的材料。这类DMF通常由生产非活性成分或添加剂的公司提交。
V 型 DMF 包括不属于前述类别的 FDA 认可的参考信息。例如，合同检测实验室、共享 REMS 提供商或特定机构的文件。
活性药物原料药（API）及其关键中间体被明确归类为II型DMF。II型DMF通常应限制于单一的药物中间体、药物原料药或单一类型的制备材料。
二、初始备案准备：eCTD格式与CMC资料要求
一）eCTD格式与电子提交要求
DMF的提交必须遵循由国际协调会议（ICH）制定的通用技术文件（Common Technical Document, CTD）结构，并以电子通用技术文件（eCTD）的格式提交。eCTD格式要求通过FDA的电子提交网关（Electronic Submission Gateway, ESG）进行传输。
eCTD结构分为五个模块。对于II型药物原料药DMF，必须提交模块1（区域信息）、模块2（总结）和模块3（质量）。模块4（非临床研究报告）和模块5（临床研究报告）通常与原料药的DMF主题不相关，因此无需提交。
完整的DMF提交通常包括：
① FDA Form 3938（递交表格）
② 传送函
③ 行政信息
④ 技术信息（即CMC资料）
⑤ 授权信（LOA）
⑥ 承诺声明
在提交eCTD文件时，必须通过技术验证。如果出现A类技术验证错误，申请人通常需要使用相同的序列号重新提交eCTD序列；B类或C类错误通常不要求立即重新提交，但可能需要在后续序列中修复。
二）CMC核心资料（模块3）
II型API DMF的核心是CTD的模块3.2.S (Drug Substance) 部分，需遵循ICH质量指南，提供科学充分的CMC信息。
三、DMF备案流程、GDUFA周期与合规性评估
一）备案行政流程
1.初始提交与行政审评： DMF持有人通过ESG提交eCTD格式的DMF文件。FDA通常需要2至3周的时间对文件的行政内容进行初步审查。
2.“活跃”状态： 如果行政内容可接受，FDA将签发确认函并分配DMF编号。此时，该DMF被视为“ACTIVE”（活跃）状态。
3.“待定”状态： 如果行政内容不合格（例如，文件格式错误或关键行政文件缺失），FDA将通知持有人进行修正，DMF将保持“PENDING”（待定）状态，直到缺陷被纠正。
4.技术审评触发： DMF的技术内容审评并非在备案后立即启动。只有当DMF处于“活跃”状态，并且有授权引用方提交了应用（如ANDA）并附带有效的LOA时，FDA才会开始对其技术信息进行全面审评。
二）GDUFA完整性评估（CA）
CA机制针对ANDA项目，是检查DMF结构和关键内容完整性的预审流程。
CA时间表与目标
GDUFA承诺信明确规定，FDA将努力在DMF提交日或费用支付日（取两者中较晚的日期）后的60天内完成90%的初始CA 。
CA是一项结构性预审，用于确认DMF是否具备进行科学审评所必需的所有基本行政和技术信息 。它旨在确保文件的“存在性”和“基本结构符合性”，但不能替代全面的科学审评。
CA通过与状态查询
如果DMF通过CA，它将被视为“可供引用”状态 ，并会被列在FDA网站的公开列表中 。
对于希望快速确认DMF是否已获得“可供引用”资格的行业伙伴而言，利用如摩熵原料药这类专业信息服务平台，其整合了CDE原辅包登记、美⽇韩DMF注册、欧盟CEP认证等权威数据信息，可以便捷地查询最新的API登记状态信息，这为后续的供应链合作与应用提交提供了清晰的指引。
如果CA未能通过，FDA将向DMF持有人发出“不完整”信函，列出具体的缺陷元素，要求修正。
四、DMF号后的维护与合规
一）授权信（LOA）管理
授权信是引用机制的法律基础。DMF持有人必须向FDA和授权引用方（申请人）提供LOA。LOA必须包含DMF编号、DMF持有人名称、被引用的具体产品或流程，以及被授权方的名称。DMF持有人有义务维护一份完整的授权引用清单，并每年在年度报告中更新。
二）年度报告
作用： 年度报告是维持DMF“活跃”状态的强制性要求。
提交时间： 应在原始DMF备案的周年日提交。
关键要求： 年度报告应包括一份承诺声明，声明DMF当前是最新的，并更新授权引用方清单。
变更隔离： 年度报告不应用于报告技术变更；技术变更必须通过单独的“质量修正案”提交。
三）技术变更与修正案
对原料药的制造、测试或控制信息进行的任何技术变更，必须通过提交质量修正案进行报告。
强制通知义务： DMF持有人必须通知所有受影响的授权引用方有关DMF的任何变更、增加或删除。此通知应在实施变更之前进行，以便引用方有充足时间向FDA报告其申请的相应补充申请（如PAS或CBE）。
应对缺陷信： FDA向DMF持有人发出的缺陷信（DEF/IR）是保密的 。DMF持有人提交修正案后，必须通知申请人；申请人随后需提交一份应用修正案，通知FDA DMF已被修改，FDA随后才会启动对DMF修正案的审评。
四）预批准检查（PAI）与风险管理
FDA可能对DMF中首次列出的API制造、测试或包装设施进行预批准检查（PAI）。PAI的目标包括：
① 商业化生产准备就绪：确保设施符合CGMP要求。
② 与申请文件的一致性：监管人员核实现场的实际操作是否与DMF（模块3）中提交的信息完全一致。
③ 数据完整性审计：验证DMF中提交的所有数据（如批次记录、稳定性数据）的真实性和准确性。
五、结论
API DMF备案流程是一个高度专业化且时间敏感的监管过程。API制造商必须将备案视为一个持续的质量和法规合规过程，而非一次性任务。虽然FDA提供公开的DMF状态列表，但在复杂的国际API供应链中，对API登记状态的实时洞察至关重要。
为了有效管理API的监管生命周期，以及保持对全球市场变化的敏感性，利用如摩熵原料药这样的行业资源平台，可以持续跟踪API的最新登记状态和市场动态，确保供应链的稳定性和合规性。这有助于API供应商及其下游伙伴在整个产品生命周期中，高效应对FDA的审评要求和检查挑战。
