自从辛迪加组织头目莱恩被抓后，仍然有很多成员身份不明，逍遥法外。他们称自己为使徒。印度最近爆发的天花病毒就是他们策划的，负责联络组织成员的是一名化名约翰拉克的极端分子，挪威核武器专家尼尔斯的失踪也与此人有关。有迹象表明，拉克正在与使徒合作，并联系了握有3颗钚核的东欧犯罪集团，据估计，如果使徒拿到钚核，利用尼尔斯的知识，72小时内就能造出3枚核炸弹。
伊森带着班吉和卢瑟打算假借交易之名抢夺钚核，结果在交易当晚，卢瑟被使徒劫持，为了救卢瑟，钚核被使徒抢走。
为了能挽回局面，他们找到了尼尔斯。因车祸在医院躺了两个星期的尼尔斯刚醒来，正好看到新闻播报核爆炸事件。进来的卢瑟要求尼尔斯提供手机密码，这样就可以用电话号码追踪到约翰拉克。尼尔斯不同意，除非新闻能播报他的极端宣言。没办法的伊森只得打电话给部长寻求帮助。看到插播的新闻宣读了他的宣言，尼尔斯欣然地打开了手机。卢瑟通过尼尔斯的手机成功地定位到拉克的电话号码。伊森的一句收工，瞬间医院房间的墙壁被拆除，新闻播报员也出现在尼尔斯面前。尼尔斯这时才意识到自己上当了，车祸发生在一小时前，还是班吉故意撞的，核武爆炸也是假的。
通过拉克的手机号码，IMF监听到拉克正在与一个名叫阿来拉的中间人联系，打算商议不明包裹的运送事宜。IMF怀疑那个包裹就是钚核，正打算上飞机的伊森被中情局局长艾瑞卡拦下，他要求带上他的人一起去，否则谁都别想去。伊森只得带上沃克特工一同前往。
伊森计划通过跳伞进入法国，然后抓住拉克，并盗用他的身份与军火商白寡妇阿来拉在贵宾酒吧见面。伊森二人通过拉克的识别手环顺利的找到了拉克，却不想拉克身手不凡，两人联手都不是他的对手，伊森还差点被杀，幸得伊尔萨解围。拉克被击中头部，无法扫描做面具，伊森只能以本来面目去见阿来拉。见面前，伊尔萨告诉伊森，有人派杀手来杀拉克，却不知道拉克的样子，但凡与阿来拉交谈的都会成为他们的目标。见到阿来拉的伊森直接把杀手说成是来杀阿来拉的，在伊森的保护下，阿来拉有惊无险地回到了庄园。
伊森打算用钱购买钚核，可惜卖家对钱不感兴趣，卖家要求救出正在被押往巴黎审讯的辛迪加组织头目莱恩，还拿其中一个钚核作为订金给了伊森。
趁着营救莱恩的间隙，沃克诬陷伊森是真正的拉克，被杀的那个是他用来掩饰身份暴露的手段，并将一个手机交到了艾瑞卡手中，声称里面有伊森背叛的证据。
一队押送莱恩的车队正驶往目标地点，突然出现的两辆货车翻倒堵住了去路，押送队伍立即启动备选路线。等在备选路线的武装分子，打算将押送队伍全部消灭然后救出莱恩。为了不让无辜人员伤亡，在莱恩的车经过时，伊森一脚油门将押送车撞入了河中。躲在水下的班吉切开车厢后将莱恩拖了出来。经过众人的完美协作，躲过了警察的追击还有伊尔萨的狙击，终于将莱恩带到了安全的地方，并取出了莱恩身上的定位器。
伊尔萨找到伊森，伊森才知道伊尔萨的目的就是为了杀莱恩，军情六处不希望莱恩开口，同样被怀疑的伊尔萨为了表明忠诚才这样做，否则一辈子就要过逃亡的生活。虽然伊尔萨又一次救了他，但伊森还是没有把莱恩交出来。
打算交易的伊森带着莱恩来到了伦敦，在那里他们见到了汉利部长，因为中情局指控伊森就是真的拉克，所以汉利前来终止行动并带走莱恩，结果被伊森一针放倒。伊森带着假扮莱恩的班吉还有卢瑟前去交易地点，沃克负责看管真的莱恩。当伊森等人走远，沃克也不装了，准备放了莱恩，沃克才是真正的拉克。两人的对话被假装晕倒的汉利听到，莱恩也是班吉假扮的，被押出来的沃克看到了不远处的伊森等人，沃克还想狡辩，又被视频里的艾瑞卡揭穿。谁知，艾瑞卡中途作妖，让沃克趁机救走了莱恩，汉利也在争斗中牺牲。
两颗核炸弹的威胁让众人心情沉重，在尼尔斯实验室找到的设计图表明，这是一个500万吨级的核爆装置，装置上的保护装置使得两个炸弹紧密相连，引爆装置同样如此。一旦启动，基本上没有停止的可能。
根据伊森的判断，莱恩陷害自己不成，就只能依靠炸弹。卢瑟在取出莱恩的定位器时，又重新放了一个进去，为了不被使徒扫描到，还特意延迟了36小时后激活。跟着定位他们找到了莱恩的位置，那是一个医疗营地，不过离塔贝拉河很近，核弹爆炸污染的水源会流经巴基斯坦和印度，让全世界三分之一的人口受到饥饿的威胁。在伊森的鼓励下，班吉找到了唯一可行的方法，但是需要同时在引爆装置和炸弹上同时操作才可以。
来到医疗营地的伊森竟然看到了朱莉亚，原来这都是莱恩的安排，他要让伊森失去最想守护的人，他要让伊森活在痛苦之中。两人还没来得及叙旧，卢瑟就发现了第一个核炸弹，还没找到第二个，准备离去的沃克启动了炸弹，于是伊森去追沃克抢夺引爆器，班吉和伊尔萨去找第二个。经过几人的努力，在炸弹倒计时前一秒，成功地解除了危机。沃克掉下了悬崖，莱恩被送往了英国。
