靶向治疗及免疫治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗中发挥了重要的作用，分子分型是NSCLC实施治疗的前提。检测的标准化可提升检测结果的准确性，使患者更大程度上获益。随着分子检测技术的发展和肿瘤相关通路研究的深入，越来越多的与NSCLC治疗相关的基因及位点被发现。
2025年第一版美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南已更新，针对肺癌的检测标志物又有新的推荐。
本次NCCN指南在检测推荐新增了2个靶点：NRG1基因融合和FGFR变异，对应的靶向药物分别是Zenocutuzumab-zbco和Erdafitinib。同时，本次25版指南在肺癌HER2基因突变检测外，增加了HER2 蛋白过表达检测推荐，指导ADC药物。
HER2 IHC检测：
本次推荐主要依据2期试验DESTINY-Lung01中HER2过表达、不可切除或转移性非鳞NSCLC患者的主要分析结果。HER2过表达定义为免疫组化评分3+或2+且无已知HER2突变。这些患者在标准治疗后效果不佳或复发，或尚无标准治疗可选择。研究主要终点为经独立中心审查委员会确认的客观缓解率，在队列1（剂量为6.4 mg/kg）为26.5%（13例/49例，均为部分缓解），在队列1A（剂量为5.4 mg/kg）为34.1%（14例/41例，2例完全缓解，12例部分缓解）。两种剂量下，trastuzumab deruxtecan对于既往已接受大量治疗的HER2过表达NSCLC患者具有一致且令人鼓舞的缓解数据，且无论患者在基线时是否存在稳定的中枢神经系统转移、无论既往是否接受过PD-1或PD-L1靶向治疗、无论患者是否携带EGFR突变或KRAS突变或HER2扩增，整体疗效均一致。
其他疗效指标也支持trastuzumab deruxtecan的抗肿瘤活性。队列1和队列1A的疾病控制率分别为69.4%和78.0%，中位缓解持续时间分别为5.8个月和6.2个月，中位无进展生存期分别为5.7个月和6.7个月，中位总生存期分别为12.4个月和11.2个月[2]。
虽然指南新增了HER2 IHC的检测推荐，但是在检测描述中表达了免疫组化检测相关问题，没有特定的IHC抗体，没有针对肺癌的治疗评分标准。
FGFR检测：
25版指南在新型生物标志物板块增加了FGFR变异，对应的药物是Erdafitinib，对应的增加脚注c：“关于致癌或可能致癌的FGFR突变，请参见oncokb.org上的定义”。FGFR是“不限癌种”的热门靶点，FGFR信号通路在细胞的增殖、分化和存活等过程中发挥着重要作用，其基因突变可能导致细胞的异常生长和肿瘤的发生发展。针对FGFR基因突变的靶向药物厄达替尼已经在临床研究中显示出对部分肺癌患者的疗效，为这部分患者提供了新的治疗途径。
NCCN指南增加的缘由主要基于RAGNAR研究的结果。研究者对16种不同类型的217名肿瘤患者使用厄达替尼治疗，其中入组了14名肺鳞癌患者，9名非鳞癌的NSCLC患者。肺鳞癌患者的ORR为21%，DCR为86%。非鳞癌的NSCLC患者ORR为33%，DCR为56%[3]。
NGR1融合检测：
2024年12月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Merus公司的Zenocutuzumab（俗称：泽妥珠单抗）上市，该药物用于系统性治疗那些在先前治疗中失败，但携带NRG1基因融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期胰腺导管腺癌（PDAC）成人患者。
NCCN指南将其升级为1类推荐，无论是腺癌、大细胞癌、病理类型不确定的非小细胞肺癌，还是鳞癌，都增加了对NRG1的检测。NRG1融合较为罕见，在多种肿瘤类型中患病率小于1%，具文献报道在肺癌中约为0.232%[4]。更多NRG1的详细介绍可看《NRG1/2能否成为下一个泛癌种新靶点》。
总结
随着靶向治疗及免疫治疗在NSCLC治疗领域中的临床实践经验及临床研究数据的积累，将有越来越多的靶向治疗药物及免疫治疗药物应用于临床中。同时，随着分子病理检测技术的不断进步，将会有越来越多的治疗相关靶基因及位点被发现。检测技术水平的提高、高通量检测平台的普及、检测试剂盒的不断获批等将推动分子病理检测在NSCLC中的广泛应用。
肺癌NCCN指南新增的基因检测标志物为肺癌的诊疗带来了新的机遇和挑战。我们相信，在指南的引领下，通过多学科的协作和不断的研究创新，肺癌的精准医疗将不断取得新的突破，为广大肺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。
参考文献：
[1] NCCN非小细胞肺癌指南 2025.V1
[2]Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454.
[3] Lancet Oncol. 2023 Aug;24(8):925-935.
[4] 2023 ASCO Poster：3132
