引言
如何确定抗肿瘤药1期临床试验中的DLT事件，如何设定DLT观察期？
这是一个非常重要而又复杂的问题。它关系到我们如何评估新药的安全性和有效性，以及如何为后续的临床试验提供合理的剂量推荐。
首先，我们要明确什么是DLT。
DLT是指剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity），它是指在给药后出现的一种或多种不可接受的毒性反应，导致无法继续增加剂量或延长给药周期。
DLT是评价新药最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD）的关键指标。
那么，什么样的毒性反应可以被认为是DLT呢？
一、如何确定DLT事件
对于传统的细胞毒化疗药物，确定为DLT常用的标准是：
与试验药物有关的≥ 3级的非血液学毒性
与试验药物有关的≥ 4级的血液学毒性
然而，对于不同类型的药物，研究者和机构可能会有不同的定义和判定方法。
一般来说，我们可以根据以下几个方面的原则来判断是否发生了DLT：
毒性反应的类型：一般来说，影响重要器官功能或者危及生命的毒性反应，比如心脏、肝脏、肾脏、血液、神经等系统的损伤，会被认为是DLT。而一些轻微或者可逆的毒性反应，比如恶心、呕吐、腹泻、皮疹等，通常不会被认为是DLT。
毒性反应的程度：一般来说，我们会根据CTCAE（Common Terminology Criteria for
Adverse Events）来评估毒性反应的程度。CTCAE是一个国际通用的分级系统，将毒性反应分为五个等级，从1级（轻度）到5级（死亡）。一般来说，3级或以上的毒性反应会被认为是DLT。
毒性反应的因果关系：一般来说，我们会根据WHO-UMC（World Health
Organization-Uppsala Monitoring Centre）来评估毒性反应和给药之间的因果关系。WHO-UMC是一个国际通用的因果关系评价系统，将因果关系分为六个等级，从certain（肯定）到unrelated（无关）。一般来说，probable或以上的因果关系会被认为是DLT。
毒性反应的处理方式：一般来说，我们会根据是否需要减少剂量、延迟给药或者停止给药来判断是否发生了DLT。如果需要减少剂量或者延迟给药超过一定的时间（比如7天或14天），或者需要停止给药，那么就可以认为发生了DLT。
以上就是判断DLT的一些常见的方面，当然，这些方面并不是绝对的，也不是完备的，具体的判定方法还要根据不同的药物、疾病和试验设计来制定。
我们可以把这些方面比作是一把尺子，用来测量毒性反应的大小和严重程度。
但是，这把尺子并不是固定的，而是可以根据实际情况进行调整和优化的。我们要根据新药的特点、目标人群的特征、预期的效果和风险等因素，来制定合适的DLT定义和判定方法，以保证临床试验的科学性和合理性。
二、如何选择初始剂量和剂量递增方式
在确定了DLT的定义和判定方法后，我们就可以开始进行1期临床试验了。
1期临床试验的目的是评价新药的安全性、耐受性和药代动力学。
为了达到这个目的，我们需要给受试者逐步增加剂量，直到出现DLT或者达到预定的最高剂量。
这里有两个关键的问题：一是如何选择初始剂量；二是如何选择剂量递增方式。
1. 初始剂量的选择
初始剂量是指给第一个受试者或者第一个队列的受试者使用的剂量。
初始剂量的选择非常重要，因为它会影响到后续剂量递增的速度和安全性。
如果初始剂量过低，那么可能会导致剂量递增过慢，延长试验时间，浪费资源，降低效率。如果初始剂量过高，那么可能会导致剂量递增过快，增加毒性风险，危及受试者安全。
那么，如何选择合适的初始剂量呢？
这没有一个固定的公式，而是要综合考虑多种因素，比如动物实验数据、药物机制、药代动力学、药效动力学、预期效果、预期毒性等。
一般来说，我们可以根据以下几种方法来选择初始剂量：
基于动物实验数据：这是最常用的方法之一。我们可以根据动物实验中观察到的最大无毒性反应剂量（No observed adverse effect level，NOAEL）或者最小有毒性反应剂量（Lowest- observed- adverse-effect level，LOAEL）来推算人体等效剂量（Human Equivalent Dose, HED）。
HED是指在人体中产生与动物相同效果或毒性的剂量。我们可以根据不同动物种类之间体表面积（BSA）或者体重（BW）之间的比例关系来计算HED。然后，我们可以根据HED乘以一个安全系数（SF）来得到初始剂量。SF是指为了考虑人体与动物之间差异而设置的一个系数。SF通常取0.1或0.01。
基于药物机制：这是另一种常用的方法。我们可以根据药物的作用机制和靶点，以及相关的生物标志物（biomarker）或者药效指标（endpoint），来推算出能够达到预期效果或毒性的剂量。
比如，如果药物是一种抑制某种酶活性的小分子药物，我们可以根据酶的表达水平、抑制常数（Ki）和半最大抑制浓度（IC50）等参数，来计算出能够达到50%或者90%酶抑制的剂量。
如果药物是一种抗体药物，我们可以根据靶点的表达水平、亲和力（affinity）和饱和度（saturation）等参数，来计算出能够达到50%或者90%靶点占有率的剂量。
基于药代动力学：这是一种较为先进的方法。我们可以根据药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，以及相关的药代动力学参数（PK parameter），来建立一个数学模型，来预测不同剂量下药物在体内的浓度变化。
然后，我们可以根据药物浓度和效果或毒性之间的关系，来确定能够达到预期效果或毒性的剂量。这种方法需要有足够的动物实验数据或者人体微剂量试验数据来支持模型的建立和验证。
以上就是选择初始剂量的一些常见的方法，当然，这些方法并不是互斥的，而是可以相互结合和参考的。我们要根据不同的情况，选择最合适的方法，以保证初始剂量既安全又有效。
2. 剂量递增方式
在选择了初始剂量后，我们还要选择剂量递增的方式。
目前抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验剂量递增设计主要分成两种：非参数设计和参数设计。
非参数设计又可分为3种方法：
（1）传统3+3设计（traditional 3+3 design）
（2）加速滴定设计(accelerated titration design)
（3）由药理引导的剂量递增设计（pharmacologically guided dose escalation，PGDE）
这3种设计方法以传统3+3设计最常使用。
参数设计目前主要有：
（1）改良式连续性评估设计（modified continual reassessment method, CRM）
（2）控制过量用药的剂量递增设计（escalation with overdose control, EWOC）
（3）结合毒性发生时间的剂量递增设计（Model-Based Designs That Use Time-to-Event Endpoints，TITE-CRM）
（4）结合疗效/毒性终点的剂量递增设计（Designs That Use Toxicity and Efficacy as Endpoints）
接下来，如何设定DLT观察期呢？这是我们接下来要讨论的第三个问题。
三、如何确定DLT观察期
DLT观察期是指在每个队列中给受试者使用一定的剂量水平后，需要观察多长时间才能判断是否发生了DLT事件。
DLT观察期的设定非常重要，因为它会影响到我们对DLT事件的发生时间和持续时间的评估。
如果DLT观察期过短，那么可能会导致漏检一些延迟发生或持续发展的DLT事件。如果DLT观察期过长，那么可能会导致延误剂量递增或试验结束的时间。
那么，如何设定合适的DLT观察期呢？
传统的细胞毒化疗药物，多数是间断性周期性给药。DLT评估期往往都设定为第一个给药周期（C1），例如21或28天。
然而，不同类型的药物要综合考虑多种因素，比如药物性质、药代动力学、药效动力学、毒性反应的特点、统计学方法等。
一般来说，我们可以根据以下几个原则来设定DLT观察期：
如果药物具有较短的半衰期或者较快的消除速度，即药物在体内停留的时间较短，那么可以设定较短的DLT观察期，比如7天或14天。
如果药物具有较长的半衰期或者较慢的消除速度，即药物在体内停留的时间较长，那么可以设定较长的DLT观察期，比如28天或42天。
如果毒性反应具有较快的发生速度或者较短的持续时间，即毒性反应在给药后很快出现并且很快消失，那么可以设定较短的DLT观察期，比如7天或14天。
如果毒性反应具有较慢的发生速度或者较长的持续时间，即毒性反应在给药后延迟出现并且持续存在，那么可以设定较长的DLT观察期，比如28天或42天。
以上就是设定DLT观察期的一些常见的原则，当然，这些原则并不是绝对的，而是可以根据实际情况进行调整和优化的。我们要根据不同的情况，选择最合适的DLT观察期，以保证对DLT事件的及时发现和准确评估。
总结
今天，我们讨论了如何确定抗肿瘤药1期临床试验中的DLT事件，以及如何设定DLT观察期。
我们了解了以下几个要点：
DLT是指在给药后出现的一种或多种不可接受的毒性反应，导致无法继续增加剂量或延长给药周期。
DLT是评价新药最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD）的关键指标。
判断是否发生了DLT需要根据毒性反应的类型、程度、因果关系和处理方式等方面来判定。
确定DLT事件需要选择合适的初始剂量和剂量递增方式、剂量水平和队列大小、以及DLT观察期等参数。
选择这些参数需要综合考虑多种因素，比如药物性质、药代动力学、药效动力学、预期效果、预期毒性、统计学方法等，并根据不同的方法和原则来进行调整和优化。
