周苛，周昌跟刘邦是老乡，秦帝国时在泗水做小吏，刘邦起兵后两人便跟了刘邦，刘邦做了汉王后，封周苛为御史大夫，周昌为中尉。
刘邦荥阳战败逃亡时，让周苛留下守荥阳，周珂被项羽俘虏，因为宁死不屈被项羽烹杀，刘邦封周昌为御史大夫。
刘邦称帝后，封周昌为汾阴侯，封周苛的儿子为高景侯。
周昌是一个正直的人，有一次，刘邦一边吃饭一边跟戚夫人卿卿我我，刚好周昌去找他，看到此情景赶紧退了出来，谁知刘邦追了出去，抬腿骑在了周昌的脖子上，问他我是个什么样的君王？周常说你是和桀纣一样的君王。
刘邦想废了刘盈封刘如意为太子，朝堂之上大臣们争的很厉害，周昌说，“臣期期知其不可，陛下虽然废太子，臣期期不奉诏！”因为周昌口吃，其憨态逗笑了刘邦，刘邦便放弃了改立太子的想法，为此吕后、刘盈很是感激周昌。正因为此，刘邦死时将刘如意戚夫人托付给了周昌，并让周昌做了刘如意的相国，周昌也三番几次保全了刘如意的性命，可最终逃不过吕后的权势滔天，刘如意还是被吕后毒死，周昌此后便称病不再上朝，三年后郁郁而终。
