微血管网络的结构特征触发血流振荡
Structural Features of Microvascular Networks Trigger Blood Flow Oscillations
Bull Math Biol. 2022 Jul 8;84(8):85.
已知微循环中的持续振荡已经发生了一段时间。它们已经在体内（Kimura等人，1996年）和体外（Forouzan等人，2012年）中观察到，并通过数学建模进行研究（例如，Kiani等人，1994年;卡尔和拉科因2000;格德斯等人，2010年）对于微毛细血管网络的特定结构特征以及血流的固有特性如何产生振荡动力学，没有明确的机制。
癌细胞影响并响应当地环境条件;这导致快速和局部的血管生成，以及形成其形态与健康组织形态截然不同的网络（Jain 2005）。假设肿瘤脉管系统的异常结构导致血流和血细胞比容分布的时空变化，在宏观水平上表现为循环缺氧（Michiels等人，2016;吉利斯等人，2018 年）。这种现象的特征是在局部肿瘤区域周期性缺氧，然后是复氧期。暴露于这种波动缺氧动力学的肿瘤细胞在恶性生长（Höckel等人，1996）和对化疗和放疗的抵抗（Harrison和Blackwell 2004;格雷等人，1953年;霍斯曼等人，2012 年）。尽管对肿瘤行为有明显的影响，但导致振荡性肿瘤血流的机制和结构不规则性仍不清楚。我们假设肿瘤网络中许多冗余血管的存在，加上微尺度血流的内在非线性，可以在这种肿瘤血流波动中发挥重要作用。
振荡动力学可以通过考虑两个非线性来源来理解：（i）血液的血细胞比容依赖性粘度（即Fåhræus-Lindqvist效应）和（ii）血管分叉处血细胞比容的非线性分裂（“血浆脱脂”）。前者诱导血流和血细胞比容浓度的耦合，而后者允许整个网络中的血细胞比容分布不均匀。这两种效应对于产生自我持续振荡的反馈机制都是必不可少的：血浆掠过导致进入冗余血管的血细胞比容相对较少，这反过来又稀释了血细胞比容，从而降低了较小直径分支中的流动阻力（由于Fåhræus-Lindqvist效应），从而使更多的流量被重定向到冗余血管。延时负反馈也是血细胞比容依赖性粘度的结果：冗余血管中血细胞比容的增加导致该流路阻力的延迟增加。由于我们的模型中没有其他非线性来源，我们认为它代表了一个最小模型，当使用生理学现实规则来描述Fåhræus-Lindqvist效应和血浆脱脂时，冗余血管的存在如何促进振荡血流。
结构特征与微观尺度上血流的内在非线性（即i.e. Fåhræus–Lindqvist effect and plasma skimming）的耦合而产生的，这引起了振荡动力学。
H Kimura. Fluctuations in red cell flux in tumor microvessels can lead to transient hypoxia and reoxygenation in tumor parenchyma
Cancer Res. 1996 Dec 1;56(23):5522-8.IH是一种相对普遍的现象。它可能会影响缺氧细胞毒素与肿瘤细胞的结合，此外还是治疗耐药性的重要来源。间歇性缺氧也可能通过使肿瘤细胞反复暴露于缺氧复氧损伤来促进肿瘤进展。确定肿瘤微血管流速的自发波动是否可以充分改变血管氧张力（pO2）以引起此类血管提供的肿瘤实质中的间歇性缺氧（IH;组织pO2<3mmHg）微血管红细胞通量（RCF）;RCF和pO2在时间上是协调的，两个参数之间存在线性关系。与血管化不良的区域相比，血管pO2对血管化良好的肿瘤区域的RCF变化不太敏感。对肿瘤血管化良好区域中氧转运的模拟表明，RCF的两倍变化可以在该区域30%的组织中产生IH。在血管化不良的区域，这种波动会导致更大比例的组织参与短暂缺氧。
比较周期性和慢性缺氧治疗异种移植小鼠肿瘤形成转移能力的研究表明，周期性缺氧治疗小鼠的肿瘤具有更多的转移[86，89，103，159]。循环缺氧对成功转移所需细胞能力的影响总结如下
缺氧肿瘤的化疗耐药性增加的原因多种多样，包括：距血管弥散距离大、细胞药物摄取减少、细胞凋亡减少、pH改变和增殖减少[1，152]。许多这些化学耐药特征是由HIF-1信号介导的[152，153]。最近，在周期性缺氧的背景下，对药物外排和凋亡抵抗增加进行了研究，发现化学耐药性超过了慢性缺氧治疗的细胞[76，83]。
克隆生成测定显示，与慢性缺氧预处理的细胞相比，周期性缺氧预处理的细胞具有更强的放射抗性。体外和体内实验确定，循环缺氧时放射阻力增加，这依赖于HIF-1信号传导
目前的证据支持红细胞通量或血红蛋白饱和度的变化是周期性缺氧的主要原因的理论。不能排除偶尔发生血管淤滞，但并不占主导地位。循环缺氧的动力学是复杂的。缓慢波动发生在数小时至数日内，快速波动发生在每小时2-5个周期的范围内[21，35]。我们推测两者同时发生。我们之前使用海洋中的潮汐和波浪的类比来解释这种复杂的动力学[4] (图2).
