王问于将军李信曰：“吾欲取荆，于将军度用几何人而足？”李信曰：“不过用二十万。”王以问王翦，王翦曰：“非六十万人不可。”王曰：“王将军老矣，何怯也！”遂命名李信、蒙恬将二十万人伐楚；王翦因谢病归频阳。
十月，秦将王翦攻克燕都蓟城，燕国国君和太子姬丹率精兵向东图保辽东，秦将李信领兵急追。代王赵嘉送信给燕王，要他杀太子丹献给秦王。太子丹这时躲藏在衍水一带，燕王即派使节往衍水杀了太子丹，准备把他的头颅献给秦王嬴政。但秦王再次发兵攻燕。
秦将王贲进攻楚国，攻陷十多座城。秦王嬴政询问将军李信说：“我想要夺取楚国，根据你的推测，需要出动多少人的军队才够？”李信说：“不过用二十万人。”秦王嬴政又询问王翦，王翦说：“非六十万人的大军不可。”秦王说：“王将军已经老了，怎么如此胆怯啊！”便派李信、蒙恬率领二十万人进攻楚国。王翦于是称病返回故乡频阳。
秦始皇二十二年（公元前225年），秦将王贲率军征伐魏国，引汴河的水灌淹魏国都城大梁。三月，大梁城垣塌毁，魏王假投降，被秦军杀死，魏国灭亡。
秦王嬴政遣人去通知安陵君说：“我想要用五百里的土地换你的安陵国。”安陵君说：“大王您施加恩惠给我，用大换小，真是太幸运了。但虽然如此，我这小柄的土地是受封于魏国上代国君的，我愿意终生守护它，不敢交换！”秦王嬴政赞许他奉守道义，便应允了他的请求。
秦将李信进攻平舆，蒙恬攻寝，大败楚军。李信再攻鄢郢，攻克了该城，于是率军西进，到城父与蒙恬的队伍会合。楚军趁机尾随在后，三天三夜不停宿休息，反击中大败李信的军队，攻入秦军的两个营地，斩杀了七个都尉。李信率残部逃回秦国。
秦王嬴政闻讯，暴跳如雷，亲自前往频阳向王翦道歉说：“寡人没有采用将军的计策，李信果然让秦军蒙受耻辱。现在将军你虽然患病，难道就忍心抛下寡人不管吗？！”王翦仍推辞道：“我有病，不能带兵。”秦王嬴政说：“从前的事已经过去了，不要再说了。”王翦说：“如果迫不得已一定要用我，非用六十万人的军队不可！”秦王嬴政答道：“就听从将军你的主张行事吧。”于是王翦率领六十万大军征伐楚国，秦王亲自送行到霸上。王翦请求秦王赏赐他相当多的良田美宅。秦王说：“你就出发吧，为什么还要担心日后贫穷呀！”王翦说：“身为大王您的将领，虽立下战功，但最终不能封侯，所以趁着大王现在正看重我，请求赏赐田宅，好为子孙留下产业。”秦王嬴政听后大笑不止。王翦率军开拔，抵达武关，又陆续派遣五位使者向秦王嬴政请求赏赐良田。有人说：“将军您向秦王求讨东西也已是太过分了吧！”王剪答道：“不是这样，大王心性粗暴而多猜忌，如今将国中的武装士兵调拨一空，专门托付给我指挥，我若不借多求赏赐田宅为子孙谋立产业，表示坚决为大王效力，大王反倒要无缘无故地对我有所怀疑。”
秦始皇二十三年（公元前224年），秦将王翦率大军取道陈丘以南抵达平舆。楚国人闻讯王翦增兵而来，便出动国中的全部兵力抵抗秦军。王翦下令坚守营寨不与楚军交锋。楚人多次到营前挑战，秦军始终也不出战。王翦每天让士兵休息、洗沐，享用好的饮食，安抚慰问他们，并亲自与他们共同进餐。这样过了很长一段时间，王翦派人打听：“军中进行什么嬉戏啊？”回答说：“军士们正在玩投石、跳跃的游戏。”王翦便说：“这样的军队可以用来作战了。”此时楚军既然无法与秦军交锋，就挥师向东而去。王翦即率军尾追，令壮士们发起突击，大败楚军，直至蕲县之南，斩杀楚国将军项燕，楚军于是溃败逃亡。王翦乘胜夺取并平定了楚国的一些城镇。
