早期炎症如何为后期的组织重建提供修复驱动力仍然是未知的。巨噬细胞作为组织再生过程中的关键免疫细胞，与其他细胞类型之间的代谢通讯，以及这些胞间通讯如何共同协调促进组织修复的探索较少。
2024年9月11日，浙江大学王迪团队发现人体组织在受损后，巨噬细胞会进入一种“超活化”状态，通过在细胞膜上形成GSDMD蛋白孔洞，释放特定脂质分子，从而促进组织的修复。研究成果“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”在Nature在线发表，该研究表明Gasdermin D介导的代谢串扰促进组织修复。该研究发现巨噬细胞GSDMD缺乏延迟了组织恢复，对局部炎症环境或溶解性焦亡过程几乎没有影响。过度活化的巨噬细胞的代谢物分泌组分析揭示了GSDMD的非规范代谢物分泌功能。
在进一步的研究中，团队通过对体外“超活化”巨噬细胞上清液和体内肌肉间质液的代谢组学分析，发现一种名为11,12-EET的脂质代谢物，它在GSDMD活化后被释放到受损组织微环境中，成为促进修复的重要分子。
11,12-EET的组织修复作用：组织修复过程依赖于干细胞的增殖和分化，而干细胞的生长并非孤立进行，它需要周围细胞的支持。巨细胞作为组织微环境的重要成员，能够分泌多种促炎和抗炎因子、生长因子及其他活性分子，以支持干细胞功能。然而，关于巨细胞与其他细胞类型之间的代谢通讯，特别是这些胞间通讯如何促进组织修复，仍然是未被充分研究的领域。
基于这一研究空白，研究团队从11,12-EET入手，采用双重策略进行研究：一方面，直接通过外源性手段补充11,12-EET；另一方面，在小鼠模型中敲除其体内11,12-EET的水解酶，以增加其内源含量。
实验结果表明：11,12-EET通过直接补充或删除其水解酶Ephx2积累加速了肌肉再生。Ephx2水平在衰老肌肉中积累，而连续11,12-EET治疗可使衰老肌肉恢复活力。在机制上，11,12-EET通过调节FGF液-液相分离来放大FGF-FGFR信号，从而促进肌肉干细胞(MuSCs)的激活和增殖。这些数据描述了巨噬细胞和MuSCs之间GSDMD引导的代谢物串扰控制修复过程，为损伤或衰老组织的再生提供了新的治疗见解。
【参考文献】Chi Z, Chen S, Yang D, et al. Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature. 2024 Sep 11.
