Biginelli 反应（比吉内利反应），也称为Biginelli嘧啶酮合成，是芳香醛、脲和β-二羰基化合物在酸性乙醇溶液中“一锅法”缩合反应，以及这类缩合反应的拓展。属于多组分反应（MCRs）的一种变形。产物二氢嘧啶酮也被称为Biginelli化合物，是一种非常有用的医药中间体。
此反应是由P. Biginelli在1893年率先报道，他利用芳香醛，脲和乙酰乙酸乙酯，在HCl催化下，在乙醇中回流一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮 (DHPMs)。
反应定义
Multicomponent pyrimidone synthesis from a urea, an aldehyde and a β-keto ester
试剂：催化酸（HCI、H2SO4、TsOH、LiBr等）、醇溶剂（如乙醇）
反应物：β-酮酯、芳基醛、尿素
产物：六氢嘧啶衍生物
反应类型：缩合反应
反应机理
该反应采用一锅（三组分）合成法，在酸催化下，将β-酮酯、芳基醛和尿素转化为六氢嘧啶衍生物。尿素与醛反应产生一个缩醛胺，缩醛胺脱水后生成N-酰亚胺离子。然后，β-酮酯的烯醇形式攻击N-酰亚胺离子，形成一个开环的脲，它环化成六氢嘧啶衍生物。
其反应机理较为复杂，一般认为首先醛与脲（或硫脲）发生缩合反应，生成亚胺中间体，这与 Mannich 缩合有些类似。然后，亚胺离子中间体作为亲电试剂，β- 酮酯对其进行亲核进攻，形成一个新的中间体。接着，经过一系列的质子转移和环化反应，最终生成二氢嘧啶酮产物。
关于Biginelli反应的机理，最早由Folkers和Johnson于1993年提出，他们能够证明在酸性条件下，终产物是由中间体1,1‘-苄基双脲1转换来的，并且他们提议中间体2和3的存在。
直到1997年，Kappe通过1H-NMR和13C-NMR检测实验最终证明Biginelli反应机理为：在酸性催化剂作用下，芳香醛和尿素首先进行类似于Mannich缩合得反应，生成酰基亚胺正离子中间体，该亲电体再与乙酰乙酸乙酯的烯醇式结构发生亲核加成得到一开链酰脲，再进行分子内脱水关环反应，最终得到3,4-二氢嘧啶-2（1H)-酮衍生物。
反应拓展与应用
近些年，由于DHPMs这系列化合物具有抗高血压，阻滞钾通道，抗HIV和抗肿瘤等生物活性，众多研究者对此存在浓厚兴趣，为合成更多的DHPMs衍生物，反应底物范围也越来越广泛。醛类底物主要包括脂肪醛类，芳香醛类，杂环醛类以及部分醛糖类化合物，关于甲酰基二茂铁和1,10-二甲酰基二茂铁底物的Biginelli反应也有报道。
反应经验：
1. 此反应通常以醇为溶剂，少量酸催化下反应；
2. 很多Lewis 酸和Brönsted酸可以作为催化剂：HCl, H2SO4, TsOH, TMSI, LiBr, InBr3, BF3·OEt2, FeCl3, Yb(OTf)3, Bi(OTf)3, VCl3，PPE；
3. 各种三组分底物都可以进行此反应；
4. 脂肪，芳香，或杂芳基醛可以用于此反应，但是脂肪醛或大位阻的芳香醛（邻位取代的芳醛）产率不高；
5. 各种β-酮酯和三级乙酰乙酰胺都可以进行此反应；
6. 单取代的脲和硫脲可以得到N-1取代二氢嘧啶酮，N-3烷基取代产物较难生成；
7. N,N’-二取代的脲在标准的Biginelli反应条件下不反应；
8. 手性磷酸催化的不对称Biginelli反应已经有文献报道。
改进方法：
1. Atwal改进法，利用烯酮和带保护基的脲或硫脲在中性条件下反应得到1,4-二氢嘧啶，接着在酸性条件下脱保护得到DHPM；
2. Shutalev改进法，α-tosyl取代的脲或硫脲和1,3-二羰基化合物的烯醇盐反应得到六氢嘧啶，然后转化为DHPMs；
3. 固相合成法，利用Wang树脂连接脲衍生物或 PEG-连接乙酰乙酸酯反应可以高产率合成DHPMs；
4. 微波条件和无溶剂条件的反应。
反应实例
Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2012 , vol. 187, # 4 p. 544 - 553
Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2013 , vol. 188, # 11 p. 1634 - 1642
Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017 , vol. 13, p. 54 - 62
Molecules, 2015 , vol. 20, # 3 p. 3811 - 3820
Journal of the Chinese Chemical Society, 2013 , vol. 60, # 10 p. 1202 - 1206
Molecules, 2015 , vol. 20, # 3 p. 3811 - 3820
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来源：碳氢数科
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