影响因子：5.7

研究概述：尽管神经肿瘤学取得了进展，但神经胶质瘤的治疗和预测患者预后的工具仍然有限。本研究的目的是使用同源重组缺陷（HRD）评分构建神经胶质瘤的预后模型，并验证其对神经胶质瘤的预测能力。这项研究确定了较高的 HRD 评分与神经胶质瘤基因组不稳定性之间的相关性，基于机器学习算法确定了 7 个关键基因，可显著预测患者的预后，并将结果拓展至泛癌水平。分子对接位高危患者鉴定出几种化合物，其中Panobinostat最有前景。这项研究基于HRD评分阈值和神经胶质瘤相关基因的预后模型为基因组和免疫学景观提供了新的见解，可能指导治疗策略，与HRD风险群体相关的差异免疫特征可以为免疫治疗干预提供信息，为神经胶质瘤治疗的个性化医疗铺平了道路。

研究结果：

HRD 评分反映了患者的基因组不稳定性，可作为胶质瘤患者的预后标志物

HRD 算法根据三个基本组成部分计算 HRD 分数：LOH、TAI 和 LST，将胶质瘤患者按 HRD 评分升序排列，选择最低的 20% 和最高的 20%，基因组改变的比例（图 1A）、微卫星不稳定性（图 1B） 和体细胞突变计数 （图 1C） 在 HRD 评分最高的 20% 组中显着升高。在整个神经胶质瘤队列中，作者使用 HRD 评分和预后信息来找到最佳临界值，将患者分为 HRD 高表达组（HRD 评分 > 4）和 HRD 低表达组（HRD 评分 < 4）（图 1D）。生存分析显示，HRD 评分是总生存期（图 1E）、疾病特异性生存期（图 1E） 的良好预后指标（图1F）和无进展间期（图 1G）均显示显著的预后差异，HRD 高表达组的预后显著较差。

基于HRD特征基因的多机器学习模型

随后作者鉴定出35个候选基因，其中下调基因有 34 个，上调基因有 1 个（图 2A），这 35 个候选基因的 LogFC 值分布如图 2B 所示，与上调的基因相比，其余34个基因差异表达的热图显示 HRD 表达高组和低组之间的Z分数存在明显差异（图 2C），对这 35 个候选基因进行了相关性分析，结果表明大多数基因具有显着相关性（图 2D）。随后作者构建了最佳预后模型，如图 2E 所示，在 76 种机器学习算法中，选择了平均 C 指数最高的 StepCox[both] 和 Lasso 组合作为最终模型。

基于 StepCox[both]+Lasso 机器学习组合的预后模型建立

根据上述 76 种机器学习组合模型的C-index比较，作者选择了最优模型 StepCox[both] 和 Lasso 算法的组合，构建了胶质瘤患者的 HRD 相关预后预测模型，通过 StepCox[both] 算法进一步筛选 35 个关键基因，并将筛选结果用于构建 Lasso 预后模型。使用 Lasso 分析来缩小维度（图 3A），并使用多变量 Cox 回归分析最终选择并获得具有最佳模型的 7 个关键基因（图 3B），随后根据患者的风险评分和基因表达值生成了风险因素热图（图 3C），高风险组的预后明显较差，高危组和低危组之间的生存率存在显着差异（图 3D），这在另外三个数据集中得到了验证。

HRD 评分与其他预后模型的比较及泛化能力的评价

为了验证 HRD 评分模型的预后能力，作者将 HRD 评分的预测性能与目前已发表的神经胶质瘤预后预测模型进行了比较，结果表明HRD 评分在验证集 CGGA693、 CGGA-325、 GSE108474 和 GSE72951 中的预测性能高且稳定（图 4B），该模型的平均C指数明显优于其他模型（图 4C）。为了探讨 HRD 评分的预后价值是否可以推广，作者进一步评估了 HRD 评分在 TCGA-LIHC、TCGA-OV和 TARGET-OS数据集中的预后表现，KM 生存曲线结果显示，HRD 评分不仅在胶质瘤患者中具有显着的预后差异，而且在 HCC、OS和 EOC患者中也有显着差异。

HRD 高危组和低危组的通路富集和基因组特征比较

基因突变的比例在高危组中仍然较高，在前五个最常突变的基因中尤为明显（图 5A、B）。随后作者确定了与特定药物敏感性或耐药性相关的基因突变，表明胶质瘤患者突变基因与多个专有药物通路密切相关（图 5C），并鉴定出神经胶质瘤患者突变基因的致癌途径富集，其中 RTK-RAS 信号通路的富集度最高，RTK-RAS 信号通路是重要的细胞信号通路。它在各种生物过程中起着至关重要的作用（图 5D）。表征高危组和低危组患者基因组不稳定性的差异 TMB（图 5E）和 MSI 传感器评分（图 5F）的差异分析表明，高危组的相应指标显着升高，表明高危组的基因组不稳定性更明显。高危组在突变计数和基因组改变评分方面表现出较高的值，强调了高危 HRD 组的基因组不稳定性特征。

高危组和低危组患者具有不同的肿瘤免疫微环境

作者通过 ssGSEA 评估了 28 个免疫细胞分布的状态，比较了不同免疫细胞分布的丰度，以评估 HRD 高危组和低危组之间免疫细胞浸润的差异，这在低风险组中更为明显（图 6A）。图 6B 显示了 HRD 高危组和低危组之间不同免疫细胞的分布差异。同源重组缺陷与免疫调节之间存在重要联系，因此作者评估了 ICP 和 ICD 调节剂在 HRD 高危组和低危组中的差异表达，发现大多数 ICD 调节剂在低风险组中上调有统计学意义上调（图 6C），在 ICP 调节剂中，低风险组保持统计学上显着上调（图 6D），这表明低风险组的患者可能对免疫治疗反应更好，而高危组的患者可能倾向于具有免疫耐受亚型。ESTIMATE 分析发现HRD 低风险组的 ESTIMATE 评分显着更高（图 6D），免疫评分（图 6E）和基质评分（图 6F）在低风险组中更高，而肿瘤纯度（图 6G）在高危组中更高，这一观察结果与之前的 ssGSEA 分析结果一致。基于以上结果，HRD 低危组表现出更高水平的免疫细胞浸润，该亚组患者更适合免疫治疗。

免疫疗法分析和潜在小分子化合物的鉴定

为评估 HRD 高危组和低危组对免疫治疗反应的差异，作者使用 TIDE 方法来预测有利于低风险组的亚组对免疫治疗的反应（图 7A），并在 IMvigor210 膀胱癌免疫治疗数据集中对具有不同免疫反应的患者进行了差异分析，发现CR/PR 组的风险评分显着降低，这表明低风险组的患者可能更有可能对免疫治疗产生阳性反应（图 7B）。为了寻找对胶质瘤患者有效的潜在治疗药物，作者使用 CTRP 和 PRISM 结合 CMap 综合分析来寻找潜在的小分子药物，筛选出13种药物。这些药物的AUC 值与 HRD 评分呈统计学显着负相关，并且在高危组中明显较低（图 7C-F）。接下来作者进一步应用 CMap 工具鉴定高危胶质瘤组中的候选化合物，确定了六种潜在的候选化合物。

随后作者基于CB - Dock2的受体对这六种相互对比进行上述分析，以将潜在药物和受体分子与靶点分析和可视化联系起来，包括ABT-737 与 BCL2 配体受体相互作用（图 8A），apicidin 与 HDAC1 配体受体相互作用（图 8B），BMS-754807与 IGF1R 配体受体相互作用（图 8C），panobinostat 与 HDAC1 配体受体相互作用（图 8D），RITA 与 MDM2 配体-受体相互作用对（图 8E），ouabain 和 ATP1A1 配体受体相互作用对（图 8F）。

研究总结

在这项研究中，作者描述了HRD 评分在将神经胶质瘤患者分为不同风险类别方面的显着预后能力，通过深入研究这些基于风险的群体的遗传复杂性，确定了一组特征基因，从而能够构建为神经胶质瘤量身定制了稳健的预后模型。此外，研究结果揭示了风险群体之间免疫浸润和调节的显着差异，为潜在的免疫治疗策略提供了有价值的见解。药物筛选和分子对接分析还揭示了有前景的治疗药物，为神经胶质瘤治疗提供了新的途径。