- 发表杂志名称、影响因子及 online 时间
发表杂志名称：Molecular Medicine
名称：Integrated bioinformatics and validation reveal TMEM45A in systemic lupus erythematosus regulating atrial fibrosis in atrial fibrillation
影响因子：6.4
online 时间：2025 年 3 月 18 日
- 研究概述
本研究旨在探索系统性红斑狼疮（SLE）与心房颤动（AF）共病的潜在关键基因及治疗靶点。通过整合 GEO 数据库中 AF 和 SLE 的表达谱，鉴定差异表达基因（DEGs），结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络及机器学习算法（LASSO 回归和 SVM），筛选出 TMEM45A、ITGB2 和 NFKBIA 作为核心基因。经 cMAP 分析预测 KI-8751 和 YM-155 为潜在治疗药物。体内外实验验证显示，TMEM45A 在 SLE 患者血液和 AF 患者心房组织中异常高表达，其敲低可减轻 AF 发生和心房纤维化，提示 TMEM45A 可能成为 AF 的治疗新靶点。
3. 研究结果
3.1 DEGs 鉴定及共表达分析
图 1：整合 AF 相关数据集（GSE14975、GSE31821 等）后，鉴定出 262 个 AF 上调 DEGs（图 1A、B）；SLE 数据集（GSE50772）中鉴定出 414 个 DEGs（302 个上调，112 个下调）（图 1C、D）。两者交集得到 26 个共同 DEGs（图 1E）。该图揭示了 AF 与 SLE 的基因表达差异及重叠基因。
3.2 WGCNA 及关键模块筛选
图 2：AF 和 SLE 数据集分别选择软阈值 14 和 8（图 2A、B），聚类得到 AF 的 2 个模块和 SLE 的 4 个模块（图 2C、D）。模块与临床特征相关性分析显示，SLE-MEblue 和 SLE-MEturquoise 模块与 AF-MEturquoise 模块分别共享 9 和 13 个基因（图 2E-G）。该分析确定了与 AF 和 SLE 共病相关的关键基因模块。
3.3 PPI 网络及核心基因筛选
图 3：基于 SLE-MEblue 与 AF-MEturquoise 模块、SLE-MEturquoise 与 AF-MEturquoise 模块的基因构建 PPI 网络（图 3A、B），通过网络属性（Degree、Betweenness 等）筛选出 31 个和 29 个关键基因，合并得到 51 个枢纽基因（图 3C、D）。该网络分析明确了基因间的相互作用及核心节点。
3.4 功能富集分析
图 4：GO 分析显示核心基因富集于白细胞迁移、细胞因子介导信号通路等生物学过程（图 4A），分子功能涉及免疫受体活性、细胞因子受体结合（图 4B），细胞组分主要定位于内吞小泡等（图 4C）。KEGG 分析提示与脂质代谢、利什曼病等通路相关（图 4D）。该分析揭示了核心基因参与的生物学功能和信号通路。
3.5 潜在药物预测
图 5：cMAP 分析显示，KI-8751、YM-155 等 10 个小分子化合物与 AF 核心基因表达负相关（图 5A），其靶向通路涉及 VEGFR 抑制、纤维化调控等（图 5B、C）。该结果为 AF 治疗提供了潜在药物候选。
3.6 机器学习筛选枢纽基因
图 6：LASSO 和 SVM 算法分别从 AF 和 SLE 中筛选出 12、13 个及 24、65 个基因，交集得到 3 个核心基因（TMEM45A、ITGB2、NFKBIA）（图 6A-G）。该分析通过机器学习方法进一步确认了共病相关的关键基因。
3.7 免疫细胞浸润分析
补充图 3-4：AF 中 17 种免疫细胞（如活化 CD4 T 细胞、巨噬细胞）浸润增加，SLE 中 10 种免疫细胞（如活化树突状细胞）增加、7 种减少。枢纽基因表达与免疫细胞浸润存在相关性（如 TMEM45A 与肥大细胞正相关）。该分析揭示了免疫微环境在 AF 和 SLE 共病中的作用。
3.8 TMEM45A 功能验证
图 7-8：GSEA 显示 TMEM45A 在 AF 中富集于糖基化、鞘脂代谢等通路（图 7A-F）。HE 和 Masson 染色显示 AF 患者及大鼠模型中心房纤维化加重，TMEM45A 表达上调（图 8A-F），SLE 患者血液中 TMEM45A 水平升高（图 8H）。该部分验证了 TMEM45A 在 AF 和 SLE 中的异常表达。
3.9 TMEM45A 敲低实验
图 9-11：大鼠模型中，TMEM45A 敲低显著降低 AF 诱导率和持续时间（图 9A-D），减轻心房纤维化及胶原沉积（图 10A-F）。体外实验显示，TMEM45A 敲低抑制血管紧张素 Ⅱ 诱导的心肌成纤维细胞活化，通过 TGF-β/smad2/3 通路减少纤维化标志物表达（图 11A-E）。该结果证实了 TMEM45A 在 AF 纤维化中的促炎作用及潜在机制。
本研究通过生物信息学整合分析与实验验证，揭示了 SLE 与 AF 共病的分子机制。研究筛选出 TMEM45A、ITGB2 和 NFKBIA 作为关键基因，其中 TMEM45A 在 AF 患者心房组织和 SLE 患者血液中高表达，其敲低可通过抑制 TGF-β/smad2/3 通路减轻心房纤维化和 AF 发生。此外，cMAP 分析预测了 KI-8751 和 YM-155 等潜在治疗药物。本研究为理解 SLE 相关 AF 的病理机制及开发新的治疗靶点提供了重要依据。
