阿尔茨海默病作为年龄相关性中枢神经退行性疾病，是全球痴呆症最常见的致病原因，目前临床仍缺乏能够彻底改变疾病进程的治愈手段。近年来，CAR-A 疗法技术的创新应用，为阿尔茨海默病的治疗带来了全新的方向。2026年3月，华盛顿大学医学院团队在顶级期刊Science发表重磅研究，首次将嵌合抗原受体技术应用于大脑星形胶质细胞，开发出靶向β淀粉样蛋白的CAR-A疗法，为阿尔茨海默病治疗打开了全新思路。
阿尔茨海默病现有治疗的核心困境
阿尔茨海默病的核心病理特征包括β淀粉样蛋白聚集形成的老年斑、Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结，以及大量神经元丢失。目前已有多款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体疗法获得FDA临床批准，但这类疗法仍存在难以回避的局限：需要长期高剂量给药、重复给药、治疗时机难以把握，还存在淀粉样蛋白相关影像学异常的风险，无法满足广大患者的治疗需求，开发全新治疗方案已经成为领域内的迫切需求。
CAR-A 疗法技术设计思路
星形胶质细胞是大脑内数量最多的胶质细胞类型，参与维持中枢稳态，原本就具备一定的吞噬清除功能，研究团队创新性地将CAR技术与星形胶质细胞结合，通过AAV载体递送改造基因，实现精准靶向治疗。
CAR-A模块化设计
研究团队首先构建了工程化CAR系统框架，将抗β淀粉样蛋白单链可变片段与吞噬受体的胞内结构域融合，一共测试了四种不同的信号结构域：星形胶质细胞表达的MEGF10、小胶质细胞表达的Dectin1、两种胶质都表达的MERTK，以及CAR-T经典的CD3ζ结构域。测试结果显示，四种CAR都可以在永生化和原代星形胶质细胞中稳定表达，能够显著增强星形胶质细胞对β淀粉样蛋白的吞噬和降解能力，而且吞噬作用具有严格的抗原特异性，仅靶向β淀粉样蛋白，不会非特异性吞噬Tau蛋白、α-突触核蛋白等其他AD相关病理分子。
CAR-A优化筛选
既往研究证实，抗β淀粉样蛋白抗体的治疗效果取决于对纤维状Aβ的优先结合能力，因此研究团队进一步对CAR组件进行优化筛选，最终筛选出两个效果最优的CAR载体：Cre-Megf10和Adu-Dectin1，用于后续体内效果验证。
研究成果
研究团队选择了能够跨越血脑屏障的AAV-PHP.eB血清型，搭配星形胶质细胞特异性的GFAP启动子，仅通过单次静脉注射就实现了CAR在全脑星形胶质细胞中的精准表达，分别验证了该疗法对AD的晚期治疗效果和早期预防潜力。
晚期治疗：单次注射即可清除半数Aβ斑块
在已经出现明显病理改变的6月龄AD模型小鼠中，单次注射AAV载体3个月后检测结果显示：两种CAR-A都实现了全脑总Aβ斑块约50%的减少，大脑皮层和海马区的Aβ斑块下降尤为明显，不溶性Aβ寡聚体含量也显著降低。此外，该疗法还能缩小斑块周围营养不良神经突的体积，其中Cre-Megf10治疗组还显著改善了突触后丢失的问题，有效保护了突触完整性。
早期预防：从源头阻断病理进展
在尚未出现Aβ斑块的2.5月龄AD模型小鼠中进行的早期干预实验显示，AAV靶向星形胶质细胞的预防效果更为出色：Cre-Megf10组小鼠大脑几乎检测不到Aβ斑块，Adu-Dectin1组也显著抑制了斑块的形成，两种方案都有效改善了突触丢失，从源头阻断了Aβ引发的神经退行性级联反应。
目前研究中并未观察到小鼠记忆相关行为学的显著提升，研究团队也给出了三种可能的解释：AAV载体引发的轻微行为改变干扰了检测结果、CAR-A增强的吞噬活性意外促进了突触修剪抵消了部分获益，以及AD模型本身存在行为学表型异质性的局限，后续还需要更多研究进一步验证。
常见问题解答
Q: AAV靶向星形胶质细胞常用的血清型和启动子组合是什么？
A: 目前中枢神经研究领域，常用可穿透血脑屏障的AAV-PHP.eB血清型，搭配星形胶质细胞特异性的GFAP启动子，可实现高效精准的全脑星形胶质细胞靶向递送。
给药策略 推荐血清型推荐启动子优势特点
Q: CAR-A 疗法利用AAV靶向星形胶质细胞治疗AD相比传统抗体疗法有什么优势？
A: 传统抗体疗法需要高剂量重复给药，存在淀粉样蛋白相关影像学异常的风险，新疗法仅需单次非侵入式静脉给药，即可实现全脑范围的靶向作用，兼具治疗和预防AD病理的双重潜力。
总的来说，CAR-A疗法创新应用，为阿尔茨海默病乃至更多中枢神经系统疾病的基因治疗开辟了全新路径，随着AAV载体技术的不断成熟，该方向未来有望推动更多疾病修饰疗法的转化落地，造福广大患者。
