summary
现状：
1.肠道菌群会随着年龄改变，但是这种变化是由于生理变化、免疫衰老、炎症、饮食、药物还是长期的健康情况引起的尚不明确
2.发现肠道菌群与长寿人群有密切关系，但是菌群在多大程度上可以影响寿命尚不清楚
3.现代研究在模式器官中展示了菌群失调引起衰老有关的表型，但弄明白其中的因果关系仍很困难
综述内容：
1.生理和免疫变化对菌群失调产生的影响
2.菌群失调对晚年健康状况的影响程度
3.讨论了不同年龄时期的菌群特点，以便利用饮食和前期干预
age-related changes in gut physioligy may modify the microbiota
年龄相关的菌群失调是有个体差异的，如果是由生理年龄引起的，则会与生理年龄更相关，而不是时间年龄。一些菌群的增加或减少会随着时间年龄而改变。肠道生理结构随着年龄改变，由于肠道菌群在很大程度上由生理结构塑造，这些改变可能有助于某些菌的增长与生存。在模式生物中，预防与年龄相关的肠道生理变化可调节微生物失调并延长寿命。例如在小鼠中，随着年龄增长，黏蛋白层会减少，一些益生菌有助于补充黏蛋白层，并延长早衰小鼠的寿命。
与健康状态相关的菌（正/负相关）
肠道功能是否与年龄相关存在着很大争议，但是一系列原因性的报道支持可以增加细胞旁通透性减少结肠运动。结肠运动是年龄相关，而细胞旁通透性与年龄和健康状况相关。局部炎症可通过改变菌群直接或间接地调节
inflammation as a driver of gut permeability and microbial dysbiosis
衰老，以及伴随衰老的慢性健康和代谢水平增加的特点是低度慢性炎症的增加。有着超出年龄平均水平的免疫细胞素，例如IL-6，肿瘤坏死因子，有更大可能发生慢性疾病或虚弱，不活泼，面临过早死亡。免疫-年龄可与肠道的完整性相关联，可在因果上与肠道菌群的改变相关联。老年的敲除TNF基因的小鼠不会经历与野生型一样的肠道菌群失调，在经历抗肿瘤坏死因子治疗后，菌群改变
这个改变是指野生型的变了还是敲除的变了。这里是说因为自身的免疫才使得肠道菌群紊乱吧？与标题一致。
同样，小鼠缺乏免疫负调节信号时大肠炎保护菌 Lachnospiraceae减少，而大肠炎促进菌 Erysipelotrichaceae以一种IL-6、TNF依赖的方式增多。发现这些物种的相对丰度改变是依赖TNF的研究表明菌群变化应该更多的依赖于炎症而不是年龄。这些细菌会在局部氧化还原和营养环境变化的时候更好的适应生存，这给了它们在炎症性肠道中生存的竞争优势。这也就解释了为什么所有的炎症环境都伴随着菌群失调。额外的解释可能是特定生态位的菌在炎症反应中丢失或被扰乱了。
提高免疫细胞因子的解释使得细胞紧密连接蛋白的解释下降，这种解释为增加渗透，造成炎症的持续发生/永久性。为什么免疫细胞因子与紧密连接的解释不能共存？
肠道定居和募集骨髓细胞对应对菌群扰乱维持肠道的完整性十分重要。骨髓系对于年龄相关的免疫反应尤其敏感。长期的炎症对单核细胞monocyte，噬中性粒细胞neutorphil的发育和组织巨噬细胞功能性不利。这些细胞吞噬能力下降和失调或过度炎症反应，导致病理学。骨髓系的免疫衰老对屏障功能受损，菌群失调的影响程度尚未阐明，但是减少长期的炎症可改善骨髓系的机能受损和菌群失调。
尽管定居在肠道中的淋巴细胞的年龄相关改变并未阐述，但是在淋巴细胞群中出现了年龄、菌群相关的改变。携带艾滋病人的老化肠道中有许多相似的改变。t细胞的数量和功能，特别是杀伤性t细胞的数量减少，被认为造成骨髓系紊乱，肠道渗透性、系统性炎症。用人猿免疫缺陷病毒感染灵长类动物，cd4细胞增加，肠道菌群紊乱部分好转。在发炎肠道中增加的菌群，在老化、HIV、发炎的肠道条件中都是保守的，暗示这些菌群更适应炎症环境，而不是健康的状况。
differences in extreme longevity versus frailty
长寿人群菌群更加多样化、数量也更多。因此阿尔法多样性有望预测长寿，但尚未证明，饮食、等其他可维持或促进肠道菌群多样性的干预方式，或许值得执行。即使百岁老人的肠道生理结构不同，菌群中某些特定菌同样丰富（ Lachnospir- aceae, Ruminococcaceace, and Akkermansia）。宏基因组分析，富集到了一些与营养获取相关的基因。所有与长寿和相关的生活方式因中，饮食，特别是高膳食纤维饮食是最常被提起的。菌群组成不同和生活习惯对高龄的影响都很难解释。有动物模型阐释了菌群失调导致早衰。中年小鱼移植年轻小鱼的肠道菌群，寿命延长。而衰老的菌群引起肠道渗透性和早衰。
frailty：临床上可识别的脆弱性增加状态，这是由于与衰老相关的储备和功能在多个生理系统中的下降而增加的，因此包括应对日常或急性应激源的能力。尽管虚弱人群可产生我们与衰老相关连的许多情况，如sarcopenia肌肉减少症，移动困难，慢性病等，有这么些情况不意味着一个人是虚弱的。量化虚弱症是困难复杂但十分有必要的，因为相对于时间年龄，虚弱症可以更好的预测长寿和风险。脆弱的微生物组的组成与老化的微生物组明显不同，并且它们不可互换。对虚弱的研究补充但不能取代疾病相关生态失调的研究。
最常见的脆弱菌群的特征是多样性的缺失。原因是复杂的，包括饮食变化，没有能力或机会锻炼，长期居住在护理机构，暴露于抗原增加，药物。居住在社区的老年人在服用抗生素后多样性急剧下降，但事后又很快恢复。脆弱老年人服用抗生素产生的影响更小，因为他们最开始的多样性就很小。除了多样性减少，某些特定的菌种也增加了。。。列举了一些菌种。这些菌种与脆弱、肌肉缺失，系统炎症程度有关，但是相关还是诱因并不清楚。
全身性/系统性的免疫-衰老在虚弱方面有据可查，但是并没有证据表明脆弱肠道更通透，、肌肉缺乏、或者它有着与菌群失调相关的特征，而不是老化肠道。相比之下，饮食是脆弱菌群成因之一是令人信服的。饮食，低纤维，高脂高糖饮食会造成脆弱菌群。不幸的是，低纤维饮食是长期在护理机构中的人菌群失调的主要原因。
脆弱和长寿在特定菌种方面的改变都与营养获取、调节免疫相关。产短链脂肪酸的菌减少常被报道，然而，因为富含纤维的食物的缺乏与脆弱强关联，并不能确定（菌种减少）是成因还是影响因素。 SCFAs include butyrate, propionate, acetate, lactic acid, and acetic acid，其中丁酸盐是屏障功能的重要媒介，因为可以增加上皮细胞的增殖，和紧密连接蛋白的表达。其他短链脂肪酸是菌群的能量来源。无论研究观察到老化、脆弱相关的产短链脂肪酸菌减少直接影响屏障机能和老年健康，都尚待商榷。在老化小鼠的研究中，饮食不随年龄改变，粪便丁酸盐增加，暗示观察到的老化和脆弱相关的产短链脂肪酸菌减少与饮食相关而不是时间年龄。有趣的是，来自老龄小鼠的富含丁酸盐的菌群对神经形成有积极影响，而对改变肠道完整性无影响，暗示丁酸盐的有利影响并不只限制在它对肠道完整性的影响。
sex differences in the microbiota and gut physiology
尽管男人比女人更容易出现慢性炎症状况，女人能活得更久，但会经历更久的老年脆弱期。男人和女人生理结构上的不同，例如脂肪的分布，葡萄糖代谢、某些炎症中间物很可能促进年龄相关的免疫机能受损，最终促成菌群失调。
在动物模型中，两性之间的微生物组成会在性成熟之后分化，这暗示着性激素是菌群的性别差异的诱因。在C57BL/6小鼠中，雌性的乳杆菌科丰度更高，而雄性瘤胃菌科、理研菌科更多。这些差异可在多大程度上对健康情况的敏感性与保护性造成影响尚未可知，但是移植雌性小鼠菌群的无菌小鼠比移植雄性小鼠菌群的小鼠产生更少的炎症，更重要的是，这些变化取决于受体小鼠的性别。在人类中，尽管发现年轻女性（<40）的阿尔法多样性更高，拟杆菌属、普雷沃氏菌科的相对丰度有性别差异，但性别差异尚未得到很好的研究。在小鼠中，由于雌激素可增强细胞间的紧密连接，与年龄相关的性激素改变可影响渗透性。性激素在多大程度上影响肠道生理结构，并最终影响菌群紊乱尚未可知。但相比于激素，饮食、生理和健康状况能在更大程度上影响肠道菌群。
interventions for aging
由于肠道生理结构变化而造成的菌群老化是不易逆转的，而那些由于饮食和年龄相关的炎症引起的菌群失调，其本身是可以通过饮食和锻炼改善的，是研究中干预的目标。虽然涉及到饮食改善和使用益生菌可在年轻人中显示出适度、短暂的影响效果，但多样性降低的老化的肠道菌群更易操纵。的确，干预中年小鼠会在晚年产生效果。
正如讨论，许多与老化和脆弱相关的菌群改变是饮食差的一个特征。与此一致，通过高纤维的“地中海式”饮食干预老年组，提高健康状况并且降低了所有诱因的死亡率达50%。此外，这些饮食干预可增加菌群多样性和短链脂肪酸，降低全身性炎症。尽管与全身系统炎症（如心血管疾病、虚弱）有关的生命后期健康状况，但仍很难说清在人体中是否有因果关系？益生菌和益生元也被用于提高免疫功能，并用提高疫苗反应和降低感染来检测衡量。益生菌：通常不是人体固有的不会长久定居在肠道中，并且通过非特异的机制（抗殖民性）发挥有益作用。挖掘对健康有促进作用，同时，随老龄化、或老龄化相关的健康状况减少的益生菌会对提高生命后期的健康状况更成功，而在老化过程中重新介入丢失菌群代谢物可能比介入活菌更加有效、安全。
future direction
模式生物正在并将继续用于研究特定的对渗透性和早衰有影响的微生物-宿主互作。最初用粘液杆菌的临床治疗展现了人类共生菌的价值。我们发现更多的与健康老化相关的菌株、特定微生物基因通路和代谢后，可以治疗特定的健康状况，并对一些菌群有害的药物和条件做出评估。我们需要更广泛的干预研究，直到我们弄明白了个体菌群或菌群基因改变老化过程的机制。一些菌群一直不断的随着年龄、慢性疾病、和其他炎症状况变化，说明减少系统性或全身性炎症可对调节健康状况有利。用饮食相关的钨酸盐和铁调节炎症肠道的氧化还原状态可阻止结肠肠杆菌科菌的过度增殖。某些常见且并不贵的药物，如甲福明二甲双胍除了其预期的调节代谢作用外，还可降低肠道菌群的紊乱率。这些治疗手段都是非特异性的，而且还不贵，因此易于整合进健康老化的项目中。
conclusion
正如儿童研究说的“儿童并不是小的成年人”一样，研究性别分化表明女人并不是“small man”，更重要的是记住：高龄是一个截然不同的发育阶段，老年人并不是各种慢性病状况的集合。老化的菌群与老化本身一样，缺失了恢复力。如果不是灾难性的影响，病原体暴露，饮食改变，药物，和生活习惯对老年人的肠道菌群组成有很大影响。尽管缺乏恢复力是一个问题，但仍有机会。饮食干预和益生元、益生菌影响在年轻人身上总体影响小，且持续时间短，但在老年人和脆弱人群身上有着持续性的影响。采用"微生物组保护"饮食的障碍与坚持任何饮食建议相同。（？？？）可移动、独立、有经济自由的老年人已经采纳公共卫生建议，而在移动性、经济、人身自由上有限制的老年人无法遵循。讽刺的是益生元、益生菌这类前预防的“药物”比饮食更易于被划入日常养护，因为经济问题在药物方面对有医疗保健的老年人更不严重。在群体中，老化是一个不规则且不平等的过程，有些人老得更快，在那些有极大劣势的人中肠道菌群更应该被调节。结合公众对了解肠道菌群的巨大兴趣，可以找到一个提高后生命健康的干预方法。不断向行为生态学家学习、合作，以确保我们可以操纵我们的微生物组以改善我们的衰老过程的信息不会对那些没有方式和手段的人失去效果（不让那些没能力改变现状的人落队）。
