杨廷和：正德七年开始担任内阁首辅，正德十六年，明武宗朱厚照驾崩，杨廷和迎立明武宗的堂弟朱厚熜继位，是为嘉靖帝。虽然有迎立大功，但是杨廷和跟嘉靖很不对付，杨廷和想驾驭嘉靖，但嘉靖聪明绝顶，年纪轻轻就有自己的主张。嘉靖三年因大礼议事件，杨廷和彻底得罪嘉靖，被嘉靖罢官。杨廷和历仕宪宗、孝宗、武宗、世宗四朝，算是四朝老臣。他的儿子就是明代著名的才子杨慎。
蒋冕：他在嘉靖三年二月接任首辅，但同年五月就致仕了。蒋冕只当了几个月的首辅，他在大礼议事件中强烈反对世宗为生父立庙，嘉靖也把他罢官。
杨一清：杨一清在“大礼议”中投机取巧支持嘉靖，因此得到嘉靖帝的青睐，被任命为内阁首辅。到了嘉靖八年，杨一清遭到张璁等人的攻讦而去职，翌年被夺官，愤懑而终。
张璁：他在嘉靖八年九月杨一清被罢相后接任首辅，他也是支持大礼议事件而发迹的。张璁在任期间有显著的政治成就，如改革科举制度、整顿吏治等。嘉靖十四年，张璁称病请求致仕，嘉靖帝不允，还为他亲自制作药饵，后来因为病情实在严重，才准许他致仕。
夏言：夏言也是因为支持大礼议而获得嘉靖的圣宠，自此青云直上，嘉靖十八年，夏言成为内阁首辅。嘉靖二十七年，夏言遭到严嵩的诬陷，被嘉靖帝处死，妻子和儿子被流放广西，算是嘉靖时期内阁首辅中下场最惨的一个。
严嵩：严嵩斗倒夏言后成为内阁首辅，自嘉靖二十七年一直到嘉靖四十一年，严嵩任职首辅达十五年之久。严嵩柄国，事事逢迎嘉靖，以自己的儿子严世蕃和心腹赵文华为爪牙，祸乱朝政。严嵩任首辅时期，大明王朝江河日下一泻千里。
徐阶：徐阶隐忍十几年，终于斗倒了严嵩，当严嵩倒台后，徐阶成为内阁首辅，也是嘉靖时期最后一任首辅。当嘉靖驾崩后，明穆宗朱载垕继位，徐阶仍旧担任首辅，直到隆庆二年高拱将他赶下首辅为止。晚年的徐阶，差点让高拱弄得家破人亡，徐阶长子徐璠、次子徐琨被充军戍边，少子徐瑛被削籍为民。徐家田产没官，徐阶迫不得避走他乡，直到高拱倒台，徐阶才幸免于难。
