猫肢端肥大症是一种以生长激素（GH）分泌过多为特征的疾病，由于生长激素对多个器官系统的影响，导致多种临床症状。这些影响可分为两大类。第一种是生长激素的分解代谢作用，包括胰岛素拮抗、脂肪分解和糖异生，其净效应是促进高血糖。第二种是生长激素的缓慢合成代谢(或增生性)效应，这是由胰岛素样生长因子介导的。生长激素刺激多种不同组织中胰岛素样生长因子的产生。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在肝脏中产生，被认为是促进生长激素合成代谢作用的关键因素，这种合成代谢作用是肢端肥大症患者、狗和猫的特征外观的原因。
生长激素在远端部(垂体前叶)产生，特别是由称为生长激素细胞产生。生长激素的释放受多种因素的调控，其中最重要的是由下丘脑产生的生长激素释放激素(GHRH)。最近，另一种激素，胃饥饿素，也被确认为一种生长激素释放的有效刺激物。胃饥饿素由胃产生，在进食后释放。
生长激素的释放被下丘脑生长抑素抑制，也被生长激素和IGF‐1通过负反馈抑制。猫肢端肥大症通常是能够释放生长激素的垂体功能性腺瘤的结果，尽管有负反馈存在，也会导致生长激素的过度产生和释放。
目前，猫肢端肥大症被认为是罕见疾病，其诊断不足。三项研究揭示了猫肢端肥大症在糖尿病猫上的发生率。在184例病例中，59例(32%)IGF‐1浓度显著升高。这59只猫中的18只进行了垂体影像学检查，17/18(94%)确诊肢端肥大症。第二项研究检查了225只患有糖尿病的猫，其中40只(17.8%)的IGF‐1浓度明显偏高。在迄今为止规模最大的一项研究中，1222只患有糖尿病的猫中，323只(26.4%)的IGF‐1表明肢端肥大症，其中90%的猫在成像(CT或MRI)上有垂体肿块。这表明18-32%的糖尿病猫可能并发肢端肥大症，肢端肥大症可能是猫糖尿病最重要的诱发因素之一。
病 因
对于猫来说，肢端肥大症通常是由于垂体远端促生长细胞功能性腺瘤分泌过量的生长激素引起。该腺瘤被认为可能是基因突变引起。
人肢端肥大症是零散发病的，但是高达20%的家族孤立性垂体腺瘤是由芳基碳氢化合物受体相互作用蛋白(AIP)基因的变异引起的。猫肢端肥大症与AIP突变的人类肢端肥大症家族有相似之处。最近的一项研究对猫AIP基因进行了测序，以确定序列变异，并比较猫肢端肥大症猫和对照组猫的AIP基因序列。在两只肢端肥大症的猫的1号外显子(9 T-;G)变异被发现，对照组没发现任何变异。该区域被认为是AIP蛋白与其受体相互作用的关键区域。另外两个序列变异(481C > T和826C > T）也被发现。这是第一个调查猫肢端肥大症潜在遗传原因的分子研究，并在20%的肢端肥大症猫群和其中一对评估的兄弟姐妹中发现了一个非同义的AIP基因多态性。
病史及临床症状
猫肢端肥大症猫肢端肥大症最常发生在中老年阉割的公猫身上（大于等于8岁）。在一项研究中，14只患有肢端肥大症的猫中有13只是雄性，平均年龄10.2岁。然而，这种联系可能是有偏差的，因为大多数被诊断为肢端肥大症的猫都表现为胰岛素抵抗性糖尿病，这种糖尿病在年长的雄性阉割猫中也更常见。根据现有数据，不存在已知的与肢端肥大症有关的品种。
大多数肢端肥大症患者表现为胰岛素抵抗性糖尿病(胰岛素剂量大于1.5-2.2单位/千克，BID)，同时体重增加而不是减轻（可能会出现体重先下降在上升的趋势，这取决于是IGF的同化作用和不可控高血糖的异作用哪个占优势）。
生长激素对体内所有组织都有影响，因此该病有一系列临床症状。肢端肥大症的物理特征包括体重增加，脸变宽，脚变大，下颌骨突出(下凸)，齿间间距增加，胸廓呼吸，器官肿大，毛发不整齐。心血管体征包括心脏杂音、高血压、与肥厚性心肌病相关的心律失常。
与猫肢端肥大症相关的神经疾病并不常见，但可与垂体大腺瘤一起发生。肢端肥大症的神经体征包括迟钝、嗜睡、异常行为、转圈和失明。
肾小球病和继发性肾衰竭也与猫肢端肥大症有关，肢端肥大症猫肾脏的组织病理学评估显示肾小球基底膜和鲍氏囊包膜增厚，肾小球周围纤维化，肾小管变性。
关节病变和糖尿病周围神经病变已被证明可导致肢端肥大猫跛行。
诊 断
猫肢端肥大症的诊断始于临床怀疑，使用详尽的病史、体征和临床体征。在受影响猫的许多异常反应是并发糖尿病，包括红细胞增多，高血糖，肝酶(ALT, ALP)升高，高胆固醇血症，高磷血症，高球蛋白血症，氮血症，糖尿，丙酮尿，蛋白尿，等渗尿。此外，长期难以控制的糖尿病患猫并伴随体重增加常常是怀疑肢端肥大症的因素之一。
内分泌诊断
生长激素浓度是人类肢端肥大症的常见诊断方法，但专门针对猫生长激素的测定方法并不广泛。一项使用羊生长激素作为抗原的试验已经被验证用于猫，但只在欧洲可用。然而，即使有一种测定方法，生长激素浓度单独可能不是肢端肥大症的可靠诊断。生长激素的产生是周期性的，其水平可能在一天中有所变化。单一的高值不一定能诊断肢端肥大症。此外，已有研究表明，生长激素可能在非肢端肥大症糖尿病猫中升高。这可能是由于肝产生IGF‐1需要胰岛素。在接受胰岛素皮下注射治疗的糖尿病患者中，从门静脉进入胰岛素浓度将保持在较低水平，导致IGF‐1的产生减少，理论上抑制生长激素释放的作用减弱。此外，生长激素水平在疾病早期也可能不会升高，但之后通常会显著升高。
胰岛素样生长因子-1是最常用于诊断猫肢端肥大症的内分泌检测方法。与生长激素不同，IGF‐1的浓度在一天中不太可能波动，因为大部分IGF‐1与蛋白质结合，使其在体内的半衰期更长。此外，IGF‐1在慢性生长激素浓度升高时增加，被认为是过去24小时生长激素水平的反映。然而，就像GH一样，IGF‐1浓度单独升高可能不能诊断肢端肥大症。一项研究发现，长期接受胰岛素治疗(>14个月)的非肢端肥大症猫体内的IGF‐1水平高于非糖尿病患者。有人认为，胰岛素治疗可促进β细胞再生和门静脉胰岛素的增加，导致IGF‐1的升高。
因此，血清IGF-I浓度升高，伴有胰岛素抵抗和体重升高常常会怀疑肢端肥大症。
影像学诊断
与猫肢端肥大症相关的影像学表现与过度生长激素的肥大效应有关。颅骨骨质增生，脊柱脊椎病，下颌骨突出是常见的表现。骨膜反应、骨赘产生、软组织肿胀和关节间隙塌陷是与猫肢端肥大症相关的退行性关节病的体征。胸片可显示心脏肿大(肥厚性心肌病)和/或充血性心力衰竭。非特异性体征如腹部器官肿大(肝、肾和肾上腺)可通过腹部超声发现。
需要高阶影像学检查来证实垂体大腺瘤的存在。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)对鉴别垂体肿块都很有用。然而，一项研究发现MRI是更灵敏的成像方式。单纯的垂体肿瘤不能诊断猫肢端肥大症，因为垂体的其他功能性肿瘤也可能导致胰岛素抵抗性糖尿病，如库欣病患者中产生肾上腺皮质激素(ACTH)的肿瘤。相反，没有垂体肿块并不排除肢端肥大症，因为有报道称，患者MRI检查呈阴性，但尸检发现垂体肿块，组织病理学证实为GH分泌腺瘤。
肾上腺皮质功能测试
如前所述，肢端肥大症患者最常见的症状是胰岛素抵抗和体重增加。猫胰岛素抵抗的两个最常见的原因是肾上腺皮质亢进和肢端肥大症。这两种疾病都可与垂体肿块和双侧肾上腺肿大相关。因此，所有疑似肢端肥大症患者应通过ACTH刺激试验和/或低剂量地塞米松抑制试验进行肾上腺皮质测试。这些测试的正常结果将是筛选肢端肥大症的指示。
治 疗
抑制生长激素
生长抑素是一种下丘脑激素，作用于垂体抑制生长激素的释放。生长抑素类似物通常用于人类药物治疗肢端肥大症，其有效率为50-60%。生长抑素类似物奥曲肽已经在少数猫肢端肥大症中进行了评估，但成功有限。一项针对四只猫的研究发现，治疗后生长激素没有变化。另一项研究测量了奥曲肽对五种猫肢端肥大症的短期影响，发现生长激素浓度在90min内下降表现。一项评估奥曲肽类似物的小型研究显示，该药物对猫没有益处。
然而，最近的一项研究检查了使用帕西瑞肽(一种新的生长抑素类似物)对猫肢端肥大症的长期医疗管理，该药物被证明可以降低猫肢端肥大症患者的血清IGF-1水平，并提高胰岛素敏感性。该研究使用长效帕西瑞肽(帕西瑞肽LAR)治疗猫肢端肥大症，每月一次。14只患有肢端肥大症的猫被纳入研究，诊断依据为糖尿病、垂体肿大和血清IGF‐1>1000ng/mL。猫接受帕西肽LAR (6-8mg /kg SC)，每月一次，持续6个月。每月评估果糖胺和IGF-1浓度以及12小时血糖曲线。计算果糖胺浓度与胰岛素剂量的乘积作为胰岛素抵抗的指标(胰岛素抵抗指数)。八只猫完成了试验。这项研究初步表明帕西瑞肽LAR有潜力作为肢端肥大症猫的长期治疗选择。
多巴胺激动剂和生长激素受体拮抗剂也用于人类药物治疗肢端肥大症。一项使用多巴胺受体激动剂(L‐deprenyl)治疗猫肢端肥大症的单一案例研究显示，对降低胰岛素需求或疾病的临床体征没有效果。在人类中，多巴胺激动剂通常只有10-20%的效果，但经常与其他药物联合使用。生长激素受体拮抗剂没有在猫身上报道过，但在人身上报道过，应答率高达90%。然而，已经注意到药物对肿瘤大小没有影响，因此对有神经体征的患者没有好处。
控制血糖
增加胰岛素剂量以改善血糖控制和糖尿病的临床体征是治疗胰岛素抵抗性糖尿病肢端肥大症最保守的选择。尽管使用大剂量的胰岛素（>20U/次），往往无法将胰岛素控制到正常水平，因此我们使用胰岛素的目的是为了抑制过高的血糖水平（>600mg/dL），而不是为了完全控制糖尿病。然而，有报道称，一些患者突然莫名其妙地对胰岛素敏感，导致危险的低血糖。在一项研究中，几只肢端肥大症猫在经历低血糖昏迷后被安乐死。
增加胰岛素剂量需要谨慎处理。增加胰岛素的剂量不应该基于其多饮，多尿等症状，而应该基于其行为变化，过高的血糖会导致患猫嗜睡，迟钝，主人反应其猫“状态不好”，尤其是当血糖浓度>600mg/dL时，会考虑增加胰岛素剂量
手术疗法
手术切除垂体瘤(腺切除术)是人类医学治疗肢端肥大症的首选方法。该手术可在猫和狗身上进行，通常采用完全切除整个垂体(垂体切除术)。
放射疗法
放疗是治疗猫肢端肥大症的另一种选择，特别是如果肿瘤不能手术，患者不适合麻醉，或该区域无法进行手术治疗。在人类医学中，放射治疗被视为二线治疗，因为有益的效果可能需要数年的时间才能产生，而且患者通常会经历不希望的晚期中枢神经系统辐射效应。对于家猫，放射疗发被认为是最好的方法（钴远距离放射疗法）
总 结
猫肢端肥大症可能是老年公猫的一种未被诊断的疾病，特别是在患有胰岛素抵抗性糖尿病的患者中。肢端肥大症没有单一的诊断试验。诊断人员应根据病史、临床体征、实验室检查(GH和IGF‐1)和先进的影像学检查来做出诊断。有几种治疗方案，但关于长期安全性和有效性的临床研究有限，而且往往缺乏对照。在进一步评估药物治疗(如生长抑素类似物和生长激素拮抗剂)之前，大多数患者最好采用手术或放疗治疗，以控制生长激素水平，改善血糖控制，改善或防止神经体征的发展。
参考文献
Clinical small animal internal medicine[M]
小动物内科学第五版
Acromegaly and hyperadrenocorticism in cats: a clinical perspective. J Feline Med Surg.
Hypersomatotropism, acromegaly, and hyperadrenocorticism and feline diabetes mellitus. Vet Clin North Am Small Anim Pract.
